Antibióticos híbridos a base de oxazolidinona-quinolona.

Compuestos de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que A es un grupo alquileno,

un grupo alquenileno, un grupo alquinileno, un grupo heteroalquileno, un grupo cicloalquileno, un grupo heterocicloalquileno, un grupo arileno o un grupo heteroarileno, todos los cuales pueden estar sustituidos; Q es CR 4 ; X es CR 7 o N; Y es CR 6 o N; n es 1, 2 ó 3; m es 1, 2 ó 3; R 1 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, un grupo alquilo o un grupo heteroalquilo; R 2 es H, F o Cl; R 3 es H, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo heteroalquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilarilo o un grupo heteroarilalquilo; todos estos grupos pueden estar sustituidos con uno, dos o más átomos de halógeno o grupos amino; R 4 es hidroxi, un grupo de fórmula OPO3R 9 2 o OSO3R 10 , o un grupo heteroalquilo que tiene al menos un grupo OH, NH2, SO3R 10 , PO3R 9 2 o COOH, o un éster de un aminoácido de origen natural o un derivado del mismo, en el que los grupos R 9 , independientemente entre sí, son H, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo, y en el que R 10 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; R 5 se selecciona de los siguientes grupos: (Ver fórmulas) R 6 es H, F, Cl o OMe; R 7 es H, F, Cl, OH, NH2, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroalquilo sustituido o no sustituido, o R 3 y R 7 pueden estar enlazados vía un grupo alquilénico, un grupo alquenilénico o un grupo heteroalquilénico, o puede ser una parte de un grupo cicloalquilénico o heterocicloalquilénico, en caso de que R 3 no sea H y R 7 no sea H, F, OH, NH2 o Cl; y R 8 es un grupo heteroalquílico de C1 - 6, un grupo heteroarilalquílico, un grupo heteroalquilarílico, o un grupo heteroalquilheteroarílico; o una sal farmacológicamente aceptable, solvato, hidrato o formulación de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2004/014500.

Solicitante: MORPHOCHEM AKTIENGESELLSCHAFT FUR KOMBINATORISCHE CHEMIE.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: GMUNDER STRASSE 37-37A 81379 MÜNCHEN ALEMANIA.

Inventor/es: CAPPI, MICHAEL, MULLER, STEFAN, HUBSCHWERLEN, CHRISTIAN, SPECKLIN,J. L, BAESCHLIN,DANIEL,KASPAR, SCHMITT,CHRISTINE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/422 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • A61K31/4375 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. quinolicinas, naftiridinas, berberina, vincamina.
  • A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • C07D413/10 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D498/06 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas peri-condensados.
  • C07F9/553 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › que sólo tienen un átomo de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo.
  • C07F9/59 C07F 9/00 […] › Ciclos piridínicos hidrogenados.

PDF original: ES-2310299_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Antibióticos híbridos a base de oxazolidinona-quinolona La presente invención describe nuevos compuestos en los que los farmacóforos de quinolona y oxazolidinona están enlazados químicamente entre sí a través de un enlazador que es estable en condiciones fisiológicas; y una composición farmacéutica antibacteriana que contiene estos compuestos. Estos compuestos de acción dual son agentes antimicrobianos útiles, eficaces frente a una variedad de patógenos humanos y veterinarios que incluyen bacterias aerobias Gram-positivas, tales como estafilococos, estreptococos y enterococos multi-resistentes, así como bacterias Gram-negativas, tales como Moraxella catarrhalis y Haemophilus influenza, y organismos anaerobios tales como lsa especies Bacteroides spp. y Clostridia spp., y organismos resistentes a los ácidos, tales como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium spp.

Ya se han descrito los antibióticos híbridos a base de oxazolidinona-quinolona (documentos WO02059116, WO03002560, WO03031443, WO03032962) . El principal inconveniente de los compuestos conocidos en el estado de la técnica es la mala solubilidad en agua, lo que hace difícil el desarrollo de una formulación.

La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) que son agentes antimicrobianos útiles y eficaces contra una variedad de bacterias resistentes a múltiples fármacos como se describe en la reivindicación 1 y reivindicación 2.

Se debe apreciar que ciertos compuestos de fórmula (I) o (II) como se mencionan en esta descripción pueden tener formas tautómeras, de las cuales solamente una podría mencionarse o representarse específicamente en esta descripción, isómeros geométricos diferentes (que se designan habitualmente como isómeros cis/trans, o más generalmente como isómeros (E) y (Z) ) , o isómeros ópticos diferentes como resultado de uno o más átomos de carbono quirales (que se nombran habitualmente de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog o sistema R/S) . Adicionalmente, algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Todas estas formas tautómeras, isómeros geométricos o isómeros ópticos (así como también los racematos y diastereoisómeros) y formas polimorías están incluidas en la invención.

El término alquilo se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado, que contiene de uno a diez, preferiblemente uno a seis átomos de carbono, por ejemplo grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, 2, 2-dimetilbutilo, n-octilo o n-pentilo. Cualquier grupo alquilo como se define aquí puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes, por ejemplo F, Cl, Br, I, NH2, OH, SH o NO2.

Los términos alquenilo y alquinilo se refieren a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, insaturado (que tiene uno, dos o más dobles y/o triples enlaces; teniendo un alquenilo preferiblemente uno o dos dobles enlaces, y teniendo un alquinilo preferiblemente uno o dos triples enlaces) , que contiene preferiblemente dos a diez, preferiblemente dos a seis átomos de carbono, por ejemplo grupos etenilo (vinilo) , propenilo (alilo) , isopropenilo, n-pentenilo, butenilo, isoprenilo o hexa-2-enilo; grupos etinilo, propinilo o butinilo. Cualquier grupo alquenilo o alquinilo como se define aquí puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes, por ejemplo F, Cl, Br, I, NH2, OH, SH o NO2.

El término heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo como se define en esta memoria, en el que se sustituyen uno o más átomos de carbono por un átomo de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre, por ejemplo un grupo alcoxi, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi o terc-butoxi, un grupo alcoxialquilo, tal como metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 1-etoxietilo, 2-metoxietilo o 2-etoxietilo, un grupo alquilamino, tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, dimetilamino o dietilamino, un grupo alquiltio, tal como metiltio, etiltio o isopropiltio, o un grupo ciano. También se puede referir a uno de los grupos anteriores que contiene un grupo ceto. El término heteroalquilo se refiere adicionalmente a un grupo derivado de un ácido carboxílico o amida de ácido carboxílico, tal como acetilo, propionilo, acetiloxi, propioniloxi, acetilamino o propionilamino, un grupo carboxialquilo tal como carboximetilo, carboxietilo o carboxipropilo, un éster carboxialquílico, un grupo alquiltiocarboxiamino, un grupo alcoxiimino, un grupo alquilaminotiocarboxiamino o un grupo alcoxicarbonilamino. Cualquier grupo heteroalquilo como se define en esta memoria puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes, por ejemplo F, Cl, Br, I, NH2, OH, SH o NO2.

El término cicloalquilo se refiere a un grupo cíclico saturado o parcialmente insaturado (que tiene uno, dos o más dobles y/o triples enlaces) , con uno, dos o más anillos, que tiene tres a catorce átomos de carbono en el anillo, preferiblemente de cinco o seis a diez átomos de carbono en el anillo, por ejemplo grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetralina, ciclopentenilo o ciclohex-2-enilo. Cualquier grupo cicloalquilo como se define en esta memoria puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, N3, NO2, grupos alquilo tales como metilo o etilo, grupos heteroalquilo tales como metoxi, metilamino, dimetilamino o cianuro.

El término heterocicloalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo como se define en esta memoria en el cual se sustituye uno, dos o más átomos de carbono anulares por uno, dos o más átomos de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre,

o grupos S (O) 1−2, por ejemplo grupos piperidino, morfolino o piperazino.

El término arilo se refiere a un grupo cíclico aromático con uno, dos o más anillos, que tiene cinco a catorce átomos de carbono en el anillo, preferiblemente de cinco o seis a diez átomos de carbono en el anillo, por ejemplo grupos fenilo o naftilo. Cualquier grupo arilo como se define en esta memoria puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes, por ejemplo F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, N3, NO2, grupos alquilo tales como metilo o etilo, grupos heteroalquilo tales como metoxi, metilamino, dimetilamino o cianuro.

El término heteroarilo se refiere a un grupo arilo como se define en esta memoria en el cual se sustituye uno, dos o más átomos de carbono anulares por un átomo de oxígeno, nitrógeno, boro, fósforo o azufre, por ejemplo grupos piridilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 3triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo.

El término aralquilo (o arilalquilo o alquilarilo) , se refiere a grupos que comprenden a la vez grupos arilo así como también grupos alquilo y/o cicloalquilo.

El término heteroarilalquilo (o heteroalquilarilo o heteroalquilheteroarilo, etc.) se refiere a un grupo aralquilo como se define aquí, en el que se sustituye uno, dos, tres o más átomos de carbono por uno, dos, tres o más átomos de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre.

Cualquiera de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroarilalquilo como se definen aquí puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno, con grupos NH2, SH, NO2 o OH, o con grupos alquilo, heteroalquilo, arilo, aralquilo, aralquiloxi, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo sin sustituir como se definen aquí.

El término “opcionalmente sustituido” o “sustituido” se refiere a grupos en los que se puede sustituir uno o más átomos de hidrógeno por un átomo de halógeno, un grupo NH2, SH, NO2 o OH, o por un grupo alquilo, heteroalquilo, arilo, aralquilo, aralquiloxi, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo sin sustituir como se define aquí.

Realizaciones preferidas y/o ventajosas de la invención son el objeto de las reivindicaciones subordinadas.

Se prefieren compuestos de Fórmula (I) en la cual R1 es H.

Se prefieren adicionalmente compuestos de Fórmula (I) en la cual R2 es H o F.

Además se prefieren compuestos de Fórmula (I) en la cual R3 es un grupo etilo, un grupo 2-propilo, un grupo cicloalquilo de C3-C6 (es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) , un grupo fenilo o un grupo piridilo. Todos estos grupos pueden estar sustituidos con uno, dos, tres o más átomos de flúor o grupos amino.

Además se prefieren compuestos de Fórmula (I) en la cual R3 es un grupo ciclopropilo.

Más preferidos son compuestos de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula (I)

B es un grupo alquileno de C1-4, un grupo alquenileno de C2-4, un grupo alquinileno de C2-4 o un grupo de C1-4, pu5 diendo cada uno de dichos grupos estar sustituidos con uno, dos o más grupos hidroxi o amino; Q es CR4; X es CR7 o N; Y es CR6 o N; n es 1, 2 ó 3; 10 m es 1, 2 ó 3; R1 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, un grupo alquilo o un grupo heteroalquilo;

R2 es H, F o Cl; R3 es H, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo heterolalquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilarilo o un grupo heteroarilalquilo; pu

diendo estar sustituidos cada uno de dichos grupos con uno, dos o más átomos de halógeno o grupos amino;

R4 es hidroxi o un grupo de fórmula OSO3H, OPO3H2, OCH2OPO3H2, OCOCH2CH2COOH o un éster de aminoácido de origen natural o un derivado del mismo; R5 tiene la siguiente estructura:

R6 es H, F, Cl, o OMe;

R7 es H, F, Cl, OH, NH2, un grupo alquilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroalquilo sustituido o no sustituido, o R3 y R7 pueden estar enlazados vía un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo heteroalquileno, o pueden ser parte de un grupo cicloalquileno o heterocicloalquileno; en caso R3 no sea H y R7 no sea H, F, OH, NH2 o Cl; 25 o una sal farmacológicamente aceptable, solvato, hidrato o formulación de los mismos.

2. Compuestos de fórmula (I)

en la que A es un grupo alquileno, un grupo alquenileno, un grupo alquinileno, un grupo cicloalquileno un grupo heterocicloalquileno, un grupo arileno o un grupo heteroarileno, pudiendo estar sustituidos cada uno de dichos grupos; Q es CR4; X es CR7 o N; Y es CR6 o N; n es 1, 2 ó 3; m es 1, 2 ó 3; R1 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, un grupo alquilo o un grupo heteroalquilo; R2 es H, F o Cl; R3 es H, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo heteroalquilo, un grupo cicloalquilo, un

grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilarilo o un grupo heteroarilalquilo; pu

diendo estar sustituidos cada uno de dichos grupos con uno, dos o más átomos de halógeno o grupos amino; R4 es hidroxi o un grupo de fórmula OSO3H, OPO3H2, OCH2OPO3H2, OCOCH2CH2COOH o un éster de aminoácido de origen natural o un derivado del mismo;

R5 tiene la siguiente estructura:

R6 es H, F, Cl o OMe;

R7 es H, F, Cl, OH, NH2, un grupo alquilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroalquilo sustituido o no sustituido, o R3 y R7 pueden estar enlazados vía un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo heteroalquileno, o pueden ser parte de un grupo cicloalquileno o heterocicloalquileno; en caso R3 no sea H y R7 no sea H, F, OH, NH2 o Cl;

o una sal farmacológicamente aceptable, solvato, hidrato o formulación de los mismos.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R1 es H.

4. Compuestos según la reivindicación 1, 2 ó 3, en los que R2 es F o H.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R3 es un grupo etilo, un grupo 2propilo, un grupo cicloalquilo de C3-C6, un grupo fenilo o un grupo piridilo; todos los cuales pueden estar sustituidos con uno, dos, tres o más átomos de flúor o grupos amino.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R3 es un grupo ciclopropilo.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R7 y R3 forman juntos un puente de la formula –O-CH2-N (Me) - o –O-CH2-CH (Me) -, en los que la estereoquímica preferida en el centro quiral es aquella que da la configuración (S) en el compuesto final.

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R7 es H, F, Cl o un grupo metoxi que puede estar sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor.

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que X es N o CH.

10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en los que Y es CH o N.

11. Una sal mono-, di-o trisódica de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o sus mezclas, especialmente una sal mono-, di-o trisódica de un compuesto de fórmula (I) , en la que R4 es OPO3H2 u OSO3H, o sus mezclas.

12. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y opcionalmente vehículos y/o adyuvantes y/o diluyentes.

13. Uso de un compuesto o de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de infecciones bacterianas.


 

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