Antibióticos híbridos a base de oxazolidinona-quinolona.

Compuestos de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que A es un grupo alquileno,

un grupo alquenileno, un grupo alquinileno, un grupo heteroalquileno, un grupo cicloalquileno, un grupo heterocicloalquileno, un grupo arileno o un grupo heteroarileno, todos los cuales pueden estar sustituidos; Q es CR 4 ; X es CR 7 o N; Y es CR 6 o N; n es 1, 2 ó 3; m es 1, 2 ó 3; R 1 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, un grupo alquilo o un grupo heteroalquilo; R 2 es H, F o Cl; R 3 es H, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo heteroalquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilarilo o un grupo heteroarilalquilo; todos estos grupos pueden estar sustituidos con uno, dos o más átomos de halógeno o grupos amino; R 4 es hidroxi, un grupo de fórmula OPO3R 9 2 o OSO3R 10 , o un grupo heteroalquilo que tiene al menos un grupo OH, NH2, SO3R 10 , PO3R 9 2 o COOH, o un éster de un aminoácido de origen natural o un derivado del mismo, en el que los grupos R 9 , independientemente entre sí, son H, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo, y en el que R 10 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; R 5 se selecciona de los siguientes grupos: (Ver fórmulas) R 6 es H, F, Cl o OMe; R 7 es H, F, Cl, OH, NH2, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroalquilo sustituido o no sustituido, o R 3 y R 7 pueden estar enlazados vía un grupo alquilénico, un grupo alquenilénico o un grupo heteroalquilénico, o puede ser una parte de un grupo cicloalquilénico o heterocicloalquilénico, en caso de que R 3 no sea H y R 7 no sea H, F, OH, NH2 o Cl; y R 8 es un grupo heteroalquílico de C1 - 6, un grupo heteroarilalquílico, un grupo heteroalquilarílico, o un grupo heteroalquilheteroarílico; o una sal farmacológicamente aceptable, solvato, hidrato o formulación de los mismos.

Antibióticos híbridos a base de oxazolidinona-quinolona La presente invención describe nuevos compuestos en los que los farmacóforos de quinolona y oxazolidinona están enlazados químicamente entre sí a través de un enlazador que es estable en condiciones fisiológicas; y una composición farmacéutica antibacteriana que contiene estos compuestos. Estos compuestos de acción dual son agentes antimicrobianos útiles, eficaces frente a una variedad de patógenos humanos y veterinarios que incluyen bacterias aerobias Gram-positivas, tales como estafilococos, estreptococos y enterococos multi-resistentes, así como bacterias Gram-negativas, tales como Moraxella catarrhalis y Haemophilus influenza, y organismos anaerobios tales como lsa especies Bacteroides spp. y Clostridia spp., y organismos resistentes a los ácidos, tales como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium spp.

Ya se han descrito los antibióticos híbridos a base de oxazolidinona-quinolona (documentos WO02059116, WO03002560, WO03031443, WO03032962) . El principal inconveniente de los compuestos conocidos en el estado de la técnica es la mala solubilidad en agua, lo que hace difícil el desarrollo de una formulación.

La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) que son agentes antimicrobianos útiles y eficaces contra una variedad de bacterias resistentes a múltiples fármacos como se describe en la reivindicación 1 y reivindicación 2.

Se debe apreciar que ciertos compuestos de fórmula (I) o (II) como se mencionan en esta descripción pueden tener formas tautómeras, de las cuales solamente una podría mencionarse o representarse específicamente en esta descripción, isómeros geométricos diferentes (que se designan habitualmente como isómeros cis/trans, o más generalmente como isómeros (E) y (Z) ) , o isómeros ópticos diferentes como resultado de uno o más átomos de carbono quirales (que se nombran habitualmente de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog o sistema R/S) . Adicionalmente, algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Todas estas formas tautómeras, isómeros geométricos o isómeros ópticos (así como también los racematos y diastereoisómeros) y formas polimorías están incluidas en la invención.

El término alquilo se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado, que contiene de uno a diez, preferiblemente uno a seis átomos de carbono, por ejemplo grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, 2, 2-dimetilbutilo, n-octilo o n-pentilo. Cualquier grupo alquilo como se define aquí puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes, por ejemplo F, Cl, Br, I, NH2, OH, SH o NO2.

Los términos alquenilo y alquinilo se refieren a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, insaturado (que tiene uno, dos o más dobles y/o triples enlaces; teniendo un alquenilo preferiblemente uno o dos dobles enlaces, y teniendo un alquinilo preferiblemente uno o dos triples enlaces) , que contiene preferiblemente dos a diez, preferiblemente dos a seis átomos de carbono, por ejemplo grupos etenilo (vinilo) , propenilo (alilo) , isopropenilo, n-pentenilo, butenilo, isoprenilo o hexa-2-enilo; grupos etinilo, propinilo o butinilo. Cualquier grupo alquenilo o alquinilo como se define aquí puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes, por ejemplo F, Cl, Br, I, NH2, OH, SH o NO2.

El término heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo como se define en esta memoria, en el que se sustituyen uno o más átomos de carbono por un átomo de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre, por ejemplo un grupo alcoxi, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi o terc-butoxi, un grupo alcoxialquilo, tal como metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 1-etoxietilo, 2-metoxietilo o 2-etoxietilo, un grupo alquilamino, tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, dimetilamino o dietilamino, un grupo alquiltio, tal como metiltio, etiltio o isopropiltio, o un grupo ciano. También se puede referir a uno de los grupos anteriores que contiene un grupo ceto. El término heteroalquilo se refiere adicionalmente a un grupo derivado de un ácido carboxílico o amida de ácido carboxílico, tal como acetilo, propionilo, acetiloxi, propioniloxi, acetilamino o propionilamino, un grupo carboxialquilo tal como carboximetilo, carboxietilo o carboxipropilo, un éster carboxialquílico, un grupo alquiltiocarboxiamino, un grupo alcoxiimino, un grupo alquilaminotiocarboxiamino o un grupo alcoxicarbonilamino. Cualquier grupo heteroalquilo como se define en esta memoria puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes, por ejemplo F, Cl, Br, I, NH2, OH, SH o NO2.

El término cicloalquilo se refiere a un grupo cíclico saturado o parcialmente insaturado (que tiene uno, dos o más dobles y/o triples enlaces) , con uno, dos o más anillos, que tiene tres a catorce átomos de carbono en el anillo, preferiblemente de cinco o seis a diez átomos de carbono en el anillo, por ejemplo grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetralina, ciclopentenilo o ciclohex-2-enilo. Cualquier grupo cicloalquilo como se define en esta memoria puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, N3, NO2, grupos alquilo tales como metilo o etilo, grupos heteroalquilo tales como metoxi, metilamino, dimetilamino o cianuro.

El término heterocicloalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo como se define en esta memoria en el cual se sustituye uno, dos o más átomos de carbono anulares por uno, dos o más átomos de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre,

o grupos S (O) 1−2, por ejemplo grupos piperidino, morfolino o piperazino.

El término arilo se refiere a un grupo cíclico aromático con uno, dos o más anillos, que tiene cinco a catorce átomos de carbono en el anillo, preferiblemente de cinco o seis a diez átomos de carbono en el anillo, por ejemplo grupos fenilo o naftilo. Cualquier grupo arilo como se define en esta memoria puede estar sustituido con uno, dos o más sustituyentes, por ejemplo F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, N3, NO2, grupos alquilo tales como metilo o etilo, grupos heteroalquilo tales como metoxi, metilamino, dimetilamino o cianuro.

El término heteroarilo se refiere a un grupo arilo como se define en esta memoria en el cual se sustituye uno, dos o más átomos de carbono anulares por un átomo de oxígeno, nitrógeno, boro, fósforo o azufre, por ejemplo grupos piridilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 3triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo.

El término aralquilo (o arilalquilo o alquilarilo) , se refiere a grupos que comprenden a la vez grupos arilo así como también grupos alquilo y/o cicloalquilo.

El término heteroarilalquilo (o heteroalquilarilo o heteroalquilheteroarilo, etc.) se refiere a un grupo aralquilo como se define aquí, en el que se sustituye uno, dos, tres o más átomos de carbono por uno, dos, tres o más átomos de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre.

Cualquiera de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroarilalquilo como se definen aquí puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno, con grupos NH2, SH, NO2 o OH, o con grupos alquilo, heteroalquilo, arilo, aralquilo, aralquiloxi, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo sin sustituir como se definen aquí.

El término “opcionalmente sustituido” o “sustituido” se refiere a grupos en los que se puede sustituir uno o más átomos de hidrógeno por un átomo de halógeno, un grupo NH2, SH, NO2 o OH, o por un grupo alquilo, heteroalquilo, arilo, aralquilo, aralquiloxi, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo sin sustituir como se define aquí.

Realizaciones preferidas y/o ventajosas de la invención son el objeto de las reivindicaciones subordinadas.

Se prefieren compuestos de Fórmula (I) en la cual R1 es H.

Se prefieren adicionalmente compuestos de Fórmula (I) en la cual R2 es H o F.

Además se prefieren compuestos de Fórmula (I) en la cual R3 es un grupo etilo, un grupo 2-propilo, un grupo cicloalquilo de C3-C6 (es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) , un grupo fenilo o un grupo piridilo. Todos estos grupos pueden estar sustituidos con uno, dos, tres o más átomos de flúor o grupos amino.

Además se prefieren compuestos de Fórmula (I) en la cual R3 es un grupo ciclopropilo.

Más preferidos son compuestos de... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I)

B es un grupo alquileno de C1-4, un grupo alquenileno de C2-4, un grupo alquinileno de C2-4 o un grupo de C1-4, pu5 diendo cada uno de dichos grupos estar sustituidos con uno, dos o más grupos hidroxi o amino; Q es CR4; X es CR7 o N; Y es CR6 o N; n es 1, 2 ó 3; 10 m es 1, 2 ó 3; R1 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, un grupo alquilo o un grupo heteroalquilo;

R2 es H, F o Cl; R3 es H, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo heterolalquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilarilo o un grupo heteroarilalquilo; pu

diendo estar sustituidos cada uno de dichos grupos con uno, dos o más átomos de halógeno o grupos amino;

R4 es hidroxi o un grupo de fórmula OSO3H, OPO3H2, OCH2OPO3H2, OCOCH2CH2COOH o un éster de aminoácido de origen natural o un derivado del mismo; R5 tiene la siguiente estructura:

R6 es H, F, Cl, o OMe;

R7 es H, F, Cl, OH, NH2, un grupo alquilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroalquilo sustituido o no sustituido, o R3 y R7 pueden estar enlazados vía un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo heteroalquileno, o pueden ser parte de un grupo cicloalquileno o heterocicloalquileno; en caso R3 no sea H y R7 no sea H, F, OH, NH2 o Cl; 25 o una sal farmacológicamente aceptable, solvato, hidrato o formulación de los mismos.

2. Compuestos de fórmula (I)

en la que A es un grupo alquileno, un grupo alquenileno, un grupo alquinileno, un grupo cicloalquileno un grupo heterocicloalquileno, un grupo arileno o un grupo heteroarileno, pudiendo estar sustituidos cada uno de dichos grupos; Q es CR4; X es CR7 o N; Y es CR6 o N; n es 1, 2 ó 3; m es 1, 2 ó 3; R1 es H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, un grupo alquilo o un grupo heteroalquilo; R2 es H, F o Cl; R3 es H, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo heteroalquilo, un grupo cicloalquilo, un

grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilarilo o un grupo heteroarilalquilo; pu

diendo estar sustituidos cada uno de dichos grupos con uno, dos o más átomos de halógeno o grupos amino; R4 es hidroxi o un grupo de fórmula OSO3H, OPO3H2, OCH2OPO3H2, OCOCH2CH2COOH o un éster de aminoácido de origen natural o un derivado del mismo;

R5 tiene la siguiente estructura:

R6 es H, F, Cl o OMe;

R7 es H, F, Cl, OH, NH2, un grupo alquilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroalquilo sustituido o no sustituido, o R3 y R7 pueden estar enlazados vía un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un grupo heteroalquileno, o pueden ser parte de un grupo cicloalquileno o heterocicloalquileno; en caso R3 no sea H y R7 no sea H, F, OH, NH2 o Cl;

o una sal farmacológicamente aceptable, solvato, hidrato o formulación de los mismos.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R1 es H.

4. Compuestos según la reivindicación 1, 2 ó 3, en los que R2 es F o H.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R3 es un grupo etilo, un grupo 2propilo, un grupo cicloalquilo de C3-C6, un grupo fenilo o un grupo piridilo; todos los cuales pueden estar sustituidos con uno, dos, tres o más átomos de flúor o grupos amino.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R3 es un grupo ciclopropilo.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R7 y R3 forman juntos un puente de la formula –O-CH2-N (Me) - o –O-CH2-CH (Me) -, en los que la estereoquímica preferida en el centro quiral es aquella que da la configuración (S) en el compuesto final.

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R7 es H, F, Cl o un grupo metoxi que puede estar sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor.

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que X es N o CH.

10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en los que Y es CH o N.

11. Una sal mono-, di-o trisódica de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o sus mezclas, especialmente una sal mono-, di-o trisódica de un compuesto de fórmula (I) , en la que R4 es OPO3H2 u OSO3H, o sus mezclas.

12. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y opcionalmente vehículos y/o adyuvantes y/o diluyentes.

13. Uso de un compuesto o de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de infecciones bacterianas.