Procedimiento de fabricación de ácidos aminohidroxi difosfónicos.

Un procedimiento de fabricación de un ácido aminohidroxi difosfónico a partir del correspondiente ácido aminocarboxílico,

P4O6 en el estado líquido, P4O6 sólido o P4O6 gaseoso y un ácido sulfónico, que consiste en las etapas siguientes:

a: añadir el P4O6 a la solución del ácido aminocarboxílico en el ácido sulfónico; o

b: añadir el P4O6 al ácido sulfónico seguido por la adición del ácido aminocarboxílico; en el que el ácido sulfónico es seleccionado de entre ácidos sulfónico y polisulfónico, homogéneo y heterogéneo; y el ácido aminocarboxílico y el P4O6 se usan en proporciones molares de 4:1 a 1:1 y el ácido sulfónico se usa en un nivel de 1 a 30 equivalentes por mol de ácido aminocarboxílico; y en el que el ácido aminocarboxílico es seleccionado de entre el grupo:

i: (A) (B)N-X1-COOH

en la que X1 es tal que hay al menos dos unidades de carbono entre COCH y el N; X1 puede ser representado por un grupo hidrocarburo seleccionado de entre especies lineales, ramificadas, cíclicas y aromáticas que tienen de 2 a 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre CF3, F, CI, SR, NR'2, SO2R y OR; A y B son seleccionados independientemente de entre H, grupos hidrocarburo que tienen de 1 a 20 átomos de carbono en una configuración ramificada, lineal, cíclica, aromática, heterocíclica o heteroaromática que puede estar sustituida por OR, SR, CF3, F, CI, NR'2, SO2R y/o R, en las que R representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en una configuración ramificada, lineal, cíclica, aromática, heterocíclica o heteroaromática que puede estar sustituida por OR", SR", CF3, F, CI, NR'''2 y/o SO2R" en las que R' es seleccionado de entre R e hidrógeno y puede ser seleccionado independientemente; R" representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en una configuración lineal, ramificada, cíclica, aromática, heterocíclica o heteroaromática; R'" es seleccionado de entre R" e hidrógeno y los grupos R'" pueden ser seleccionados independientemente; en el que los grupos heterocíclicos y heteroaromáticos pueden contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, azufre y oxígeno; de manera que la diferencia entre el número de átomos miembros en los ciclos individuales de estos anillos heterocíclicos o heteroaromáticos menos el número de heteroátomos en los ciclos individuales de estos anillos heterocíclicos o heteroaromáticos es al menos 2; con la condición de que el átomo de carbono junto al grupo ácido carboxílico esté conectado únicamente al hidrógeno, y al menos un átomo de carbono que porta el grupo N(A)(B); cuando A es H, B puede ser también un grupo COOT, de manera que T es un grupo alquilo C6-C10 o una fracción aromática C6- C10;

ii. D-X2-COOH

en la que X2 es al menos un átomo de carbono entre COOH y N; X2 es un grupo hidrocarburo en configuración lineal, ramificada, cíclica o aromática que tiene de 1 a 20 átomos de carbono en dicho grupo, opcionalmente sustituido por CF3, F, CI, NR'2, SR, SO2R y/o OR; con la condición de que cuando hay sólo un átomo de carbono entre COOH y N entonces D representa un grupo heteromonoaromático, en todos los otros casos D representa un grupo heteromonocíclico o heteromonoaromático que contiene al menos un átomo de nitrógeno directamente unido a X2, en el que dicho ciclo heteromonocíclico o ciclo heteromonoaromático está representado por un anillo de 4 a 8 miembros y contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo ciclo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de entre CF3, F, CI, NR'2, SR, SO2R y OR, cuyo ciclo heteromonociclo o heteromonoaromático puede estar sustituido además por una o más fracciones C1-C10 lineales, ramificadas cíclicas, aromáticas, heterocíclicas o heteroaromáticas, que puede estar sustituida por uno o más grupos seleccionados de entre CF3, F, CI, NR'''2, SR", SO2R" y OR", en las que R, R', R" y R"' tienen el significado indicado anteriormente; cuyas fracciones cíclicas, heterocíclicas, aromáticas o heteroaromáticas, que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, pueden ser fusionadas en el grupo D o unidas al grupo D mediante un único enlace, de manera que en la estructura cíclica fusionada en el grupo D, no haya presentes más de cuatro ciclos individuales; de manera que las fracciones heterocíclicas y heteroaromáticas, fusionadas en o unidas al grupo D mediante un enlace único, y el propio grupo D, son tales que la diferencia entre el número de átomos miembro en los ciclos individuales de estos anillos heterocíclicos o heteroaromáticos menos el número de heteroátomos en los ciclos individuales de estos anillos heterocíclicos o heteroaromáticos sea al menos 2; de manera que el grupo D puede estar representado también por una imida derivada del grupo NH2 unida a la fracción X2, formada mediante una reacción con un anhídrido cíclico; con la condición de que el átomo de carbono próximo al grupo ácido carboxílico en ii esté conectado únicamente al hidrógeno, y al menos un átomo de carbono que porta el grupo D y, cuando en ii, X2 es únicamente una unidad de carbono entre COCH y N en D, entonces ese átomo de carbono puede estar únicamente sustituido por átomos de hidrógeno y carbono; y

iii: E-X3-COOH

en la que X3 es un enlace directo o un grupo hidrocarburo C1-C20 lineal, ramificado, cíclico o aromático, opcionalmente sustituido por CF3, F, CI, NR'2, SR, SO2R y/o OR; con la condición de que cuando X3 es un enlace directo o cuando X3 es una unidad de átomo de carbono, haya al menos dos átomos de carbono entre el grupo COOH y el átomo de nitrógeno de E; de manera que E está unido directamente a X3 a través de un átomo de carbono y esté representado por un anillo heterocíclico o heteroaromático de 4 a 14 miembros, que contiene un átomo de nitrógeno, cuyo grupo heterocíclico o heteroaromático puede estar sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de entre CF3, F, CI, NR'2. SR, SO2R y OR; dichos anillos heterocíclicos y/o heteroaromáticos pueden contener de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre; dichos grupos heterocíclicos y/o heteroaromáticos pueden estar sustituidos además por uno o más grupos seleccionados de entre grupos hidrocarburo C1-C10 lineales, ramificados, cíclicos, aromáticos, heterocíclicos o heteroaromáticos, cuyos grupos pueden estar sustituidos opcionalmente por CF3, F, CI, NR'''2, SR", SO2R" y/o OR", en las que R, R', R" y R"' tienen el significado indicado anteriormente; de manera que la diferencia entre el número de átomos miembros en los ciclos individuales de estos anillos heterocíclicos o heteroaromáticos menos el número de heteroátomos en los ciclos individuales de estos anillos heterocíclicos o heteroaromáticos sea al menos 2; con la condición de que cuando X no es un enlace directo, el átomo de carbono junto al grupo ácido carboxílico está conectado únicamente a átomos de hidrógeno, y al menos un átomo de carbono que porta el grupo E, y cuando en iii, X3 es sólo una unidad de carbono entre COOH y el grupo E entonces el átomo de carbono puede estar sustituido únicamente por átomos de hidrógeno y carbono; y

c: calentar la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de 40°C a 180°C durante un período de 10 minutos a 30 horas, en el que la reacción contiene menos de 400 ppm de cloro expresado en relación al ácido aminohidroxi difosfónico (100%).

Procedimiento de fabricación de ácidos aminohidroxi difosfónicos

La presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de ácidos hidroxi difosfónicos que contienen una fracción amino. El procedimiento contempla específicamente hacer reaccionar P4O6 líquido con un ácido aminocarboxílico y un ácido sulfónico seleccionado de manera que, en ejecuciones particulares, el P4O6 líquido es añadido a la solución del ácido aminocarboxílico en el ácido sulfónico o el P4O6 líquido es añadido al ácido sulfónico seguido por la adición del ácido aminocarboxílico. El ácido aminocarboxílico puede ser seleccionado de entre un grupo de 3 compuestos diferentes que exhiben características estructurales definidas estrechamente. La reacción es realizada calentando la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de 4°C a 18°C durante entre 1 minutos y 3 horas seguido por recuperación del producto de reacción formado de una manera apropiada.

La técnica anterior relacionada con la fabricación de ácidos amino hidroxidifosfónicos es generalmente muy extensa y representa numerosas decenas de intensos esfuerzos de l+D. Los ácidos aminohidroxi difosfónicos pueden ser usados en una diversidad de aplicaciones establecidas incluyendo secuestrantes, quelantes, tratamiento de agua, detergentes, corrosión y en aplicaciones farmacéuticas que incluyen osteoporosis y otras afecciones de tratamiento óseo.

La fabricación convencional de productos de bisfosforilación se basa en el uso de combinaciones de ácido fosforoso y haluros de fósforo. Esta tecnología es descrita en un número de documentos, cuyos ejemplos principales del estado de la técnica se resumen brevemente. El documento US 598959 se refiere a un procedimiento de producción de ácido aminohidroxi butiliden bifosfónico en el que el ácido aminocarboxílico correspondiente se hace reaccionar con una mezcla de ácido fosforoso y tricloruro de fósforo en una solución de polialquilenglicol. El documento US 5648491 se refiere también a un procedimiento de producción de ácido aminohidroxi butiliden bifosfónico. En detalle, el ácido aminoalcano carboxílico es mezclado continuamente con ácido fosforoso y tricloruro de fósforo en ácido metanosulfónico, de manera que una base acuosa es añadida continuamente a la mezcla de sobre flujo, que contiene productos intermedios, seguido de hidrolización de la mezcla de sobre flujo y recuperación del ácido bifosfónico formado. El documento US 21/4169 divulga un procedimiento de preparación de bisfosfonatos con altos rendimientos y pocos productos secundarios de fósforo elemental residual. El procedimiento requiere realmente el uso de ácido fosforoso fundido, un ácido aminocarboxílico, trihaluro de fósforo y una base. La cantidad de trihaluro de fósforo en relación con el ácido aminocarboxílico es de aproximadamente 2 equivalentes. El ácido fosforoso y la base actúan como un disolvente para producir una mezcla o solución de reacción uniforme. El documento US 447761 describe un procedimiento de formación de ácido aminohidroxialquiliden bifosfónico haciendo reaccionar un ácido aminocarboxílico con un reactivo de fosfonación que consiste en una mezcla de ácido fosforoso y tricloruro/oxicloruro de fósforo, seguido de hidrolización de la mezcla de reacción con ácido clorhídrico concentrado y recuperación del ácido bifosfónico formado.

El documento US 519651 se refiere a un procedimiento de preparación de ácido aminohidroxi butiliden bifosfónico de manera que un ácido aminocarboxílico se hace reaccionar con una mezcla de ácido fosforoso y tricloruro de fósforo en la presencia de ácido metano sulfónico seguido por poner en contacto la mezcla de reacción obtenida de esta manera con una mezcla de hidrólisis, posiblemente un tampón de fosfato, de manera que el pH se mantenga entre 4-1 y recuperación del producto final.

El documento US 6.573.41 divulga un procedimiento de producción de ácido amino 1 -hidroxibutiliden-1,1 -difosfónico y su sal monosódica trihidratada usando una mezcla de fosfonación de ácido fosforoso/anhídrido de ácido metanosulfónico en proporciones molares de 2:5 a 5:2, preferentemente 1:1. El ácido aminobutírico y el ácido de fosfonación se usan en proporciones molares, ácido butírico:ácido fosforoso de 2:1 a 5 :1, preferentemente 3:1. La sal monosódica trihidratada puede ser filtrada antes de ser convertida en el ácido fosfónico. Se dice que la tecnología permite que la síntesis proceda homogéneamente sin que la mezcla de reacción se solidifique. Además, la reacción no requiere el uso de productos de partida peligrosos de cloruro de fósforo.

El documento DD 23568 se refiere a un procedimiento de fabricación de ácido aminohidroxi difosfónico partiendo de un ácido amino carboxílico, ácido fosfórico y P4O6 en proporciones molares:ácido carboxílico: H3P4:P46 de 3:1 :1 a 1:,1:1, preferentemente 2:2:1. El documento DD 2223 se refiere también a un procedimiento de preparación de ácidos aminohidroxi difosfónicos partiendo del ácido aminocarboxílico correspondiente y P4O6 en un disolvente inerte, por ejemplo dioxano.

Las diversas tecnologías de la técnica anterior, tomadas por separado o en combinación, no proporcionan una solución viable a las deficiencias e inconvenientes de la fabricación del ácido aminohidroxi difosfónico. Los requerimientos de fabricación dependen básicamente de la selectividad y/o el rendimiento y/o la pureza y/o la eficiencia además de las limitaciones ambientales y la necesidad de una disposición de fabricación que permita un reciclaje fácil de todos los elementos de reacción, en particular las materias primas sin reaccionar. En particular, los sistemas de reacción de la técnica se llevan a cabo, principalmente, en la presencia de haluros de fósforo que, aunque son conocidos por crear dificultades significativas, son aceptados con frecuencia. Una serie de tecnologías anteriores reconocen la formación de

productos secundarios de color naranja-amarillo, asociados con LOOPS (óxidos inferiores de fósforo), cuyos productos secundarios pueden representar peligros de seguridad y operativos.

Por lo tanto, un objeto principal de la presente invención es proporcionar un procedimiento de fabricación de ácidos aminohidroxi difosfónicos capaz de sintetizar substancialmente proporciones estequiométricas del ácido difosfónico 5 partiendo de proporciones esencialmente estequiométricas de los materiales de partida esenciales. Otro objeto de la presente invención es generar un procedimiento mejorado de preparación de ácidos aminohidroxi difosfónicos con selectividad sobresaliente y altos rendimientos. Otro objeto importante de la invención contempla producir ácidos aminohidroxi difosfónicos muy puros bajo exclusión substancial de LOOPS. Otros objetos más apuntan a proporcionar un procedimiento para un reciclaje beneficioso y conveniente de los elementos de reacción sin reaccionar. Otro objeto más 1 contempla proporcionar tecnología de fabricación capaz de producir ácidos difosfónicos de pureza alta que requieran un tratamiento de purificación mínimo/reducido para aplicaciones con requisitos importantes en ese aspecto, incluyendo aplicaciones farmacéuticas y cuasi-farmacéuticas. Un objeto especialmente Importante de la invención apunta a proporcionar un procedimiento para la fabricación económica de ácidos aminohidroxi difosfónicos seleccionados en altos rendimientos y pureza en una disposición de procesamiento de una etapa, a saber:

- ácido 3-(dimetilamino)-1-hidroxipropiliden-1,1-bifosfónico, conocido también como ácido olpadrónico;

ácido fosfónico, (1-hidroxi-2-imidazo[1,2-a]piridina-3-iletiliden)bis-, conocido también como ácido minodrónico;

ácido 1-hidroxi-2-(3-piridinil)etiliden bifosfónico, conocido también como ácido risedrónico;

ácido (3-amino-1-hidroxipropiliden)-1,1-bifosfónico, conocido también como ácido pamidrónico;

6-amino-1 -hidroxihexan-1,1-difosfónico, conocido también como ácido neridrónico;

- ácido [1-hidroxi-3-(metilpentilamino)propiliden]clifosfónico, conocido también como ácido ibandrónico;

ácido 4-amino-1-hidroxibutan-1,1 -difosfónico, conocido también como ácido alendrónico, y 2-(imidazol-1-il)-1- hidroxi-1,1'- etilidendifosfónico, conocido también como ácido zoledrónico.

El término "porcentaje" o "%", tal como se usa a lo largo de la presente solicitud, representa, a menos que se defina de manera distinta, "porcentaje en peso" o "% en peso". Las expresiones "ácido fosfónico" y "fosfonato" se usan también de 25 manera intercambiable dependiendo, por supuesto, de las condiciones de alcalinidad/acidez que prevalecen en el medio. El término "LOOPS"... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de fabricación de un ácido aminohidroxi difosfónico a partir del correspondiente ácido aminocarboxílico, P4O6 en el estado líquido, P4O6 sólido o P4O6 gaseoso y un ácido sulfónico, que consiste en las etapas siguientes:

a: añadir el P4O6 a la solución del ácido aminocarboxílico en el ácido sulfónico; o

b: añadir el P4O6 al ácido sulfónico seguido por la adición del ácido aminocarboxílico; en el que el ácido sulfónico es seleccionado de entre ácidos sulfónico y polisulfónico, homogéneo y heterogéneo; y el ácido aminocarboxílico y el P4O6 se usan en proporciones molares de 4:1 a 1:1 y el ácido sulfónico se usa en un nivel de 1 a 3 equivalentes por mol de ácido aminocarboxílico; y en el que el ácido aminocarboxílico es seleccionado de entre el grupo:

i: (A) (B)N-X1-COOH

en la que X1 es tal que hay al menos dos unidades de carbono entre COCH y el N; X1 puede ser representado por un grupo hidrocarburo seleccionado de entre especies lineales, ramificadas, cíclicas y aromáticas que tienen de 2 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre CF3, F, Cl, SR, NR'2, SO2R y OR; A y B son seleccionados independientemente de entre H, grupos hidrocarburo que tienen de 1 a 2 átomos de carbono en una configuración ramificada, lineal, cíclica, aromática, heterocíclica o heteroaromática que puede estar sustituida por OR, SR, CF3, F, Cl, NR'2, S2R y/o R, en las que R representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en una configuración ramificada, lineal, cíclica, aromática, heterocíclica o heteroaromática que puede estar sustituida por OR", SR", CF3, F, Cl, NR"2 y/o S2R" en las que R es seleccionado de entre R e hidrógeno y puede ser seleccionado independientemente; R" representa un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en una configuración lineal, ramificada, cíclica, aromática, heterocíclica o heteroaromática; R"' es seleccionado de entre R" e hidrógeno y los grupos R"' pueden ser seleccionados independientemente; en el que los grupos heterocíclicos y heteroaromáticos pueden contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, azufre y oxígeno; de manera que la diferencia entre el número de átomos miembros en los ciclos individuales de estos anillos heterocíclicos o heteroaromáticos menos el número de heteroátomos en los ciclos individuales de estos anillos heterocíclicos o heteroaromáticos es al menos 2; con la condición de que el átomo de carbono junto al grupo ácido carboxílico esté conectado únicamente al hidrógeno, y al menos un átomo de carbono que porta el grupo N(A)(B); cuando A es H, B puede ser también un grupo COOT, de manera que T es un grupo alquilo C6-C1 o una fracción aromática C6- C1;

ii. D-X2-COOH

en la que X2 es al menos un átomo de carbono entre COOH y N; X2 es un grupo hidrocarburo en configuración lineal, ramificada, cíclica o aromática que tiene de 1 a 2 átomos de carbono en dicho grupo, opcionalmente sustituido por CF3, F, Cl, NR'2, SR, S2R y/o OR; con la condición de que cuando hay sólo un átomo de carbono entre COOH y N entonces D representa un grupo heteromonoaromático, en todos los otros casos D representa un grupo heteromonocíclico o heteromonoaromático que contiene al menos un átomo de nitrógeno directamente unido a X, en el que dicho ciclo heteromonocíclico o ciclo heteromonoaromático está representado por un anillo de 4 a 8 miembros y contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo ciclo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de entre CF3, F, Cl, NR'2, SR, S2R y OR, cuyo ciclo heteromonociclo o heteromonoaromático puede estar sustituido además por una o más fracciones C1-C1 lineales, ramificadas cíclicas, aromáticas, heterocíclicas o heteroaromáticas, que puede estar sustituida por uno o más grupos seleccionados de entre CF3, F, Cl, NR"2, SR", S2R" y OR", en las que R, R', R" y R'" tienen el significado indicado anteriormente; cuyas fracciones cíclicas, heterocíclicas, aromáticas o heteroaromáticas, que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, pueden ser fusionadas en el grupo D o unidas al grupo D mediante un único enlace, de manera que en la estructura cíclica fusionada en el grupo D, no haya presentes más de cuatro ciclos individuales; de manera que las fracciones heterocíclicas y heteroaromáticas, fusionadas en o unidas al grupo D mediante un enlace único, y el propio grupo D, son tales que la diferencia entre el número de átomos miembro en los ciclos individuales de estos anillos heterocíclicos o heteroaromáticos menos el número de heteroátomos en los ciclos individuales de estos anillos heterocíclicos o heteroaromáticos sea al menos 2; de manera que el grupo D puede estar representado también por una imida derivada del grupo NH2 unida a la fracción X2, formada mediante una reacción con un anhídrido cíclico; con la condición de que el átomo de carbono próximo al grupo ácido carboxílico en ¡i esté conectado únicamente al hidrógeno, y al menos un átomo de carbono que porta el grupo D y, cuando en ii, X2 es únicamente una unidad de carbono entre COCH y N en D, entonces ese átomo de carbono puede estar únicamente sustituido por átomos de hidrógeno y carbono; y

iii: E-X3-COOH

en la que X3 es un enlace directo o un grupo hidrocarburo C1-C2 lineal, ramificado, cíclico o aromático, opcionalmente sustituido por CF3, F, Cl, NR2, SR, SO2R y/o OR; con la condición de que cuando X3 es un enlace directo o cuando X3 es una unidad de átomo de carbono, haya al menos dos átomos de carbono entre el grupo COOH y el átomo de nitrógeno de E; de manera que E está unido directamente a X3 a través de un átomo de carbono y esté representado por un anillo heterocíclico o heteroaromático de 4 a 14 miembros, que contiene un átomo de nitrógeno, cuyo grupo heterocíclico o heteroaromático puede estar sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de entre CF3, F, Cl, NR2. SR, SO2R y OR; dichos anillos heterocíclicos y/o heteroaromáticos pueden contener de 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre; dichos grupos heterocíclicos y/o heteroaromáticos pueden estar sustituidos además por uno o más grupos seleccionados de entre grupos hidrocarburo C1-C1 lineales, ramificados, cíclicos, aromáticos, heterocíclicos o heteroaromáticos, cuyos grupos pueden estar sustituidos opcionalmente por CF3, F, Cl, NR"2, SR", S2R" y/o OR", en las que R, R', R" y R'" tienen el significado indicado anteriormente; de manera que la diferencia entre el número de átomos miembros en los ciclos individuales de estos anillos heterocíclicos o heteroaromáticos menos el número de heteroátomos en los ciclos individuales de estos anillos heterocíclicos o heteroaromáticos sea al menos 2; con la condición de que cuando X no es un enlace directo, el átomo de carbono junto al grupo ácido carboxílico está conectado únicamente a átomos de hidrógeno, y al menos un átomo de carbono que porta el grupo E, y cuando en iii, X3 es sólo una unidad de carbono entre COOH y el grupo E entonces el átomo de carbono puede estar sustituido únicamente por átomos de hidrógeno y carbono; y

c: calentar la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de 4°C a 18°C durante un período de 1 minutos a 3 horas, en el que la reacción contiene menos de 4 ppm de cloro expresado en relación al ácido aminohidroxi difosfónico (1%).

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que X1 es seleccionado de grupos alquilo C2-1 aromáticos cíclicos, lineales o ramificados, y A y B son seleccionados independientemente de entre H y grupos hidrocarburo C-mo en una configuración lineal, ramificada, cíclica, aromática, heterocíclica o heteroaromática.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que X2 es seleccionado de entre grupos hidrocarburo C1-6 en una configuración lineal, ramificada, cíclica, aromática, heterocíclica o heteroaromática sin ningún sustituyente.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que X3 es seleccionado de entre un enlace directo y un grupo hidrocarburo C1-1 en una configuración lineal, ramificada, cíclica, aromática, heterocíclica o heteroaromática.

5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el ácido sulfónico se usa en un nivel de 3 a 2 equivalentes por mol de ácido aminocarboxílico.

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el ácido sulfónico es homogéneo y tiene la fórmula (R-(S3H)X), en la que R es seleccionado de entre:

grupos hidrocarburo C1-24 de configuración lineal, ramificada, cíclica o policíclica, posiblemente sustituidos por F y/o grupos CF3, en la que x es 1 a 4;

grupos aromáticos o alquil aromáticos Ce-14 en los que el grupo alquilo puede ser Cs.2o en la que x es de 1 a 3 para los sistemas monoaromáticos y es de 1 a 4 para los sistemas diaromáticos y superiores;

difeniléter o difenilmetano;

alquildifenilmetano C6-2o; y

alquildifenil éter C6-2o, donde x es 1 o 2.

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el ácido sulfónico es heterogéneo, y es seleccionado de entre:

ácidos sulfónicos injertados en resinas que comprenden copolímeros de estireno, etilvinil benceno y divinil benceno funcionalizados para injertar grupos SO3 en los grupos aromáticos;

resinas perfluoradas que portan grupos ácido sulfónico

ácidos sulfónicos depositados en sólidos que tienen un único par de electrones; y

polímeros y sólidos inorgánicos funcionalizados mediante injerto químico capaces de proporcionar ácidos sulfónicos. 8

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el P46 es fabricado haciendo reaccionar oxígeno y fósforo en cantidades esencialmente estequiométricas en una unidad de reacción a una temperatura en el

intervalo de 1.6 a 2. K con un tiempo de residencia de reacción de ,5 a 3 segundos, seguido por enfriamiento del producto de reacción a una temperatura menor de 7 K y refinar el producto de reacción mediante destilación.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el nivel de fósforo elemental en el P4O6 es menor de 1. ppm, expresado con relación al P46 (1%).

1. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el ácido sulfónico es usado en combinación con agua en una proporción molar de P4Ü6:agua de 1:2 a 1:,1.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en el que el ácido sulfónico es usado junto con un disolvente orgánico seleccionado de entre: anisol; fluorobenceno; hidrocarburos clorados; sulfolano; diglima; glima; óxido de difenilo; polialquilenglicol: hidrocarburos alifáticos; éteres no cíclicos incluyendo dibutil éter, diisopropil éter y dipentil éter; éteres cíclicos; hidrocarburos aromáticos; acetatos orgánicos; nitritos orgánicos; y fluidos de silicio; y en el que el disolvente orgánico es usado en una proporción molar de ácido aminocarboxílico:disolvente orgánico de 1:1 a 1:1.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que un ácido sulfónico heterogéneo se usa en combinación con un disolvente polar seleccionado de entre anisol, fluorobenceno, hidrocarburos clorados, acetatos orgánicos, nitritos orgánicos, fluidos de silicio, sulfolano, diglima, glima, óxido de difenilo y polialquilenglicol coronado con grupos OR, en los que R es un grupo alquilo o acilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.

13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el ácido aminocarboxílico es seleccionado de entre:

Ácido 4-piperidin carboxílico (iii);

Ácido N,N-dimetil-il-aminobutírico (i);

Ácido N-metil-il-aminobutírico (i);

Ácido m-aminobenzoico (i);

Ácido 4-ftalimido-butírico (¡i);

N,N-dimet¡l p-alanina (i);

Ácido ¡midazo [1,2-a]pir¡d¡n-acético (iii);

Ácido 3-piridin-acético (iii);

p-alanina (i);

Ácido 6-amino-hexanoico (i); p-alanina, N-metilo, N-pentilo (i); y Ácido 4-amino-butanoico (i); y Ácido imidazoil acético (iii).