Análogos de piperidinilprostaglandina como agentes hipotensores oculares.

Un compuesto de fórmula general:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que la línea de puntos indica la presencia o ausencia de un enlace y (H) representa un átomo de hidrógeno que está presente si es necesario para dicho enlace;

Y es CO2H o un éster del mismo, CONMe2, CONHMe, CONHEt, CON (OCH3) CH3, CONH2, CON (CH2CH2OH) 2, CONH (CH2CH2OH), CH2OH, P (O) (OH) 2, CONHSO2CH3, SO2NH2, SO2N (CH3) 2, SO2NH (CH3), y

R es alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, halógeno, CO2H, OH, COH, COCH3, COCF3, NO2, CN o CF3.

Análogos de piperidinilprostaglandina como agentes hipotensores oculares Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como agentes terapéuticos. Entre otros usos potenciales, estos compuestos se cree que tienen propiedades que son características de las prostaglandinas.

Antecedentes de la invención Descripción de la técnica relacionada Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de una serie de diversas afecciones hipertensivas oculares, tales como episodios hipertensivos oculares postquirúrgicos y post-trabeculectomía láser, glaucoma y como auxiliares prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por una presión intraocular aumentada. Basándose en su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o con cierre de ángulo agudo o crónico. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares preexistentes tales como uveítis, tumor intraocular o catarata agrandada.

Las causas subyacentes del glaucoma primario no son todavía conocidas. La tensión intraocular aumentada es debida a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está impedido. En el glaucoma con cierre de ángulo agudo o crónico, la cámara anterior es superficial, el ángulo de filtración está estrechado y el iris puede obstruir la malla trabecular a la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar a la raíz del iris hacia delante contra el ángulo, y puede producir el bloqueo pupilar y precipitar por tanto un ataque agudo. Los ojos con ángulos de cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques de glaucoma con cierre de ángulo agudos de diversos grados de gravedad.

El glaucoma secundario está causado por cualquier interferencia con el flujo del humor acuoso desde la cámara posterior hasta la cámara anterior, y posteriormente al canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede evitar el escape acuoso causando la sinequia posterior completa con iris abombado, y puede obstruir el canal de drenaje con exudados. Son otras causas comunes tumores intraoculares, cataratas agrandadas, oclusión de la vena central de la retina, traumatismo ocular, procedimientos quirúrgicos y hemorragia intraocular.

Considerando conjuntamente todos los tipos, el glaucoma aparece en aproximadamente un 2% de todas las personas de más de 40 años de edad y puede ser asintomático durante años antes de progresar hasta una pérdida rápida de visión. En casos en que no está indicada la cirugía, los antagonistas tópicos de º-adrenorreceptores han sido tradicionalmente los fármacos de elección para tratar el glaucoma.

Se ha reseñado que ciertos eicosanoides y sus derivados poseen actividad hipotensiva ocular, y se han recomendado para uso en la gestión del glaucoma. Los eicosanoides y derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes tales como prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden describirse como derivados de ácido prostanoico que tienen la siguiente fórmula estructural:

Son conocidos diversos tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y los sustituyentes portados en el anillo alicíclico del esqueleto de ácido prostanoico. Una clasificación adicional se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicados por subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo, prostaglandina E1 (PGE1) , prostaglandina E2 (PGE2) ] y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico, indicada por a o º [por ejemplo, prostaglandina F2a (PGF2º) ].

Las prostaglandinas se consideraron anteriormente como potentes hipertensores oculares, sin embargo, las evidencias acumuladas en la última década muestran que algunas prostaglandinas son agentes hipotensores oculares altamente eficaces y son adecuadas idealmente para la gestión médica a largo plazo del glaucoma (véanse, por ejemplo, Bito, L.Z. "Biological Protection with Prostaglandins", Cohen, M.M., ed., Boca Raton, Fla, CRC

Press Inc., 1985, pág. 231-252 y Bito, L.Z., "Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas" Drance, S.M. y Neufeld, A.H. eds., Nueva York, Grune & Stratton, 1984, pág. 477-505. Dichas prostaglandinas incluyen PGF2a, PGF1a, PGE2 y ciertos ésteres solubles en lípidos tales como ésteres alquílicos C1-C2, por ejemplo éster 1isopropílico, de dichos compuestos.

Aunque el mecanismo preciso no es todavía conocido, los resultados experimentales indican que la reducción de la presión intraocular inducida por prostaglandina es el resultado de un flujo de salida uveoesclerótico aumentado [Nilsson et. al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (supl) , 284 (1987) ].

Se ha mostrado que el éster isopropílico de PGF2a tiene una potencia hipotensiva significativamente mayor que el compuesto original, presuntamente como resultado de su penetración más eficaz a través de la córnea. En 1987, se describió este compuesto como "el agente hipotensor ocular más potente jamás reseñado" [véanse, por ejemplo, Bito, L.Z., Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987) y Siebold et al., Prodrug 5 3 (1989) ].

Aunque que las prostaglandinas parecen estar desprovistas de efectos secundarios intraoculares significativos, se han asociado consistentemente hiperemia superficial ocular (conjuntival) y sensación de cuerpo extraño con el uso ocular tópico de dichos compuestos, en particular PGF2a y sus profármacos, por ejemplo su éster 1-isopropílico, en seres humanos. Los potenciales clínicos de las prostaglandinas en la gestión de afecciones asociadas con una presión ocular aumentada, por ejemplo glaucoma, están limitados en gran medida por estos efectos secundarios.

En una serie de patentes de Estados Unidos asignadas a Allergan, Inc., se dan a conocer ésteres de prostaglandina con actividad hipotensiva ocular aumentada acompañada de efectos secundarios nulos o sustancialmente reducidos. Son algunos ejemplos representativos la patente de EE.UU. nº 5.446.041, la patente de EE.UU. nº 4.994.274, la patente de EE.UU. nº 5.028.624 y la patente de EE.UU. nº 5.034.413.

La patente de EE.UU. nº 5.688.819, transferida legalmente a Allergan, Inc., da a conocer compuestos conocidos como prostamidas. Las prostamidas se distinguen de las prostaglandinas en que el oxígeno que está unido al grupo carbonilo está reemplazado por un sustituyente portador de nitrógeno. Los especialistas en la materia reconocerán fácilmente que este reemplazo altera significativamente varias propiedades electrónicas y estéricas de un rasgo estructural importante de la molécula biológica. Significativamente, se cree habitualmente en la materia que la resonancia entre el par desapareado del nitrógeno y el enlace I del carbonilo es significativamente mayor que la resonancia entre el grupo carbonilo y el par desapareado del oxígeno en un éster carboxílico o un ácido carboxílico. Esta creencia está apoyada por la observación experimental bien establecida de que el átomo de nitrógeno en una amida es plano, en contraposición a la geometría piramidal de una amina. Por tanto, la creencia aceptada habitualmente en la materia es que el átomo de nitrógeno de una amina está hibridado en sp3, mientras que el átomo de nitrógeno de una amida está hibridado en sp2, con los electrones unidos ocupando los orbitales híbridos sp2 y el par de electrones no unidos ocupando un orbital p para permitir la conjugación con el sistema I del carbonilo. En contraposición, la hibridación, unión y geometría de los electrones del átomo de oxígeno en agua y alcoholes son muy similares a las de los ácidos carboxílicos o ésteres carboxílicos.

La resonancia aumentada entre el nitrógeno y el grupo carbonilo en la amida confiere varias propiedades únicas a la molécula. En primer lugar, es bien conocido en la materia que la hidrólisis de amidas es al menos dos órdenes de magnitud más lenta que la hidrólisis de ésteres (véase, por ejemplo, Francis A. Carey, "Organic Chemistr y ", Nueva York: McGraw-Hill Book Company, 1987, pág. 779) . Por tanto, la hidrólisis de amidas in vivo se retarda en tal medida que no pude considerarse que una prostamida sea un profármaco de una prostaglandina. En segundo lugar, la resonancia aumentada aumenta significativamente la barrera de rotación alrededor del... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que la línea de puntos indica la presencia o ausencia de un enlace y (H) representa un átomo de hidrógeno que está presente si es necesario para dicho enlace; Y es CO2H o un éster del mismo, CONMe2, CONHMe, CONHEt, CON (OCH3) CH3, CONH2, CON (CH2CH2OH) 2, CONH (CH2CH2OH) , CH2OH, P (O) (OH) 2, CONHSO2CH3, SO2NH2, SO2N (CH3) 2, SO2NH (CH3) , y R es alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, halógeno, CO2H, OH, COH, COCH3, COCF3, NO2, CN o CF3.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 2 que es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto según la reivindicación 2, que es:

5. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, que es éster metílico del ácido 4-{2-[ (R) -2- ( (E) -3-hidroxi-4-fenilbut1-enil) -6-oxopiperidin-1-il]etilsulfanil}butírico, ácido 4-{2-