Antagonistas de la vía Hedgehog de ftalazina disubstituida.

Un compuesto de la fórmula **Fórmula**

en el que:

R1 es hidrógeno o metilo;

R2 es hidrógeno o metilo; y R3, R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, fluoro, cloro,ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, metilsulfonilo, o trifluorometilsulfonilo, a condición deque al menos tres de R3, R4, R5, R6 y R7 sean hidrógeno; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

Antagonistas de la vía Hedgehog de ftalazina disubstituida La presente invención se refiere a antagonistas de la vía Hedgehog y, más específicamente, a nuevas ftalazinas 1, 4disubstituidas y uso terapéutico de las mismas. La vía señal Hedgehod (Hh) juega un papel importante en la formación del patrón embriónico y el mantenimiento del tejido adulto mediante el direccionamiento de la diferenciación y proliferación celular. La familia de proteína Hedgehod (Hh) , la cual incluye la Sonic Hedgehod (Shh) , Indian Hedgehod (Ihh) , y Desert Hedgehod (Dhh) , son glucoproteínas secretadas que experimentan modificaciones posttraducción, incluyendo la escisión autocatalítica y acoplamiento del colesterol al péptido amino-terminal para formar el fragmento que posee actividad de señal. La Hh se une a la proteína transmembrana de doce pasos Ptch (Pitch1 y Ptch2) , aliviando, de esta forma, la supresión mediada por Ptch de Smoothened (Smo) . La activación de Smo inicia una serie de episodios intracelulares que culminan en la estabilización de los factores de transcripción Gli (Gli1, Gli2, y Gli3) y la expresión de genes dependientes de Gli que son responsables de la proliferación de células, supervivencia de células, angiogénesis e invasión.

La señal Hh ha atraído recientemente un considerable interés en base al descubrimiento de que la activación aberrante de la señal Shh conduce a la formación de diversos tumores, por ejemplo, cáncer pancreático, meduloblastoma, carcinoma de célula basal, cáncer de pulmón de célula pequeña, y cáncer de próstata. El Documento WO 2005033288 divulga ciertos compuestos de ftalazina 1, 4-disubstituidos que se asegura que son antagonistas de hedgehod. De manera similar, el Documento WO 2008110611 divulga ciertos compuestos de ftalazina 1, 4disubstituidos relacionados con la diagnosis y tratamiento de patologías relacionadas con la vía hedgehod. El Documento 2009002469 divulga ciertos compuestos de ftalazina 1, 4-disubstituidos de los que se asegura que son una opción de tratamiento para todos los tumores impulsados por una señal hedgedog inapropiada.

Existe aún una necesidad de potentes inhibidores de la vía hedgehog, particularmente aquellos que tienen perfiles toxicológicos deseables. La presente invención proporciona nuevas ftalazinas 1, 4-disubstituidas que son potentes antagonistas de esta vía. Los compuestos particulares de la presente invención proporcionan deseable interacción fármaco-fármaco y perfiles de seguridad relacionados con respecto al potencial de inhibición de CYP3A4 irreversible en base al mecanismo y/o reversible.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I

Fórmula I

en el que, R1 es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno o metilo; R3, R4, R5, R6 o R7 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, metilsulfonilo, o trifluorometilsulfonilo, a condición de que al menos tres de R3, R4, R5, R6 y R7 sean hidrógeno; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

La presente invención proporciona igualmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en combinación con un excipiente, vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente.

Adicionalmente, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en terapia. Igualmente, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer. En particular, el cáncer está seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de cerebro, carcinoma de célula basal, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer del tracto biliar, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña, linfoma de célula B, mieloma múltiple, cáncer de ovarios, cáncer colorectal, cáncer de hígado, cáncer de riñón, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, mesotelioma, sarcomas de tejido blando, sarcomas de hueso, leucemia, y cáncer testicular.

Adicionalmente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. En particular, el cáncer está seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de cerebro, carcinoma de célula basal, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer del tracto biliar, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña, linfoma de célula B, mieloma múltiple, cáncer de ovarios, cáncer colorectal, cáncer de hígado, cáncer de riñón, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, mesotelioma, sarcomas de tejido blando, sarcomas de hueso, leucemia, y cáncer testicular.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, como un ingrediente activo para el tratamiento de cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en cáncer de cerebro, carcinoma de célula basal, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer del tracto biliar, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña, linfoma de célula B, mieloma múltiple, cáncer de ovarios, cáncer colorectal, cáncer de hígado, cáncer de riñón, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, mesotelioma, sarcomas de tejido blando, sarcomas de hueso, leucemia, y cáncer testicular.

Los compuestos particulares de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, son aquellos en los que:

(a) R1 es metilo;

(b) R2 es metilo;

(c) R3, R4, R5, R6 o R7 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, trifluorometilo, o metilsulfonilo;

(d) R3, R4, R5, R6 o R7 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, o trifluorometilo;

(e) al menos dos de R3, R4, R5, R6 y R7 son independientemente fluoro, cloro, trifluorometilo o metilsulfonilo, a condición de que R3 y R7 no sean simultáneamente hidrógeno;

(f) al menos dos de R3, R4, R5, R6 y R7 son independientemente fluoro o trifluorometilo, a condición de que R3 y R7 no sean simultáneamente hidrógeno;

(g) R4, R6 y R7 son hidrógeno;

(h) R3 y R5 son independientemente fluoro, cloro, trifluorometilo o metilsulfonilo; y R4, R6 y R7 son hidrógeno;

(i) R3 y R5 son independientemente fluoro o trifluorometilo; y R4, R6 y R7 son hidrógeno;

(j) R1 es metilo; y R2 es metilo;

(k) R1 es metilo; y R2 es metilo; y R3, R4, R5, R6 o R7 son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, trifluorometilo, o metilsulfonilo;

(l) R1 es metilo; y R2 es metilo; y R3, R4, R5, R6 o R7 son independientemente hidrógeno, fluoro, o trifluorometilo;

(m) R1 es metilo; y R2 es metilo; y al menos dos de R3, R4, R5, R6 y R7 son independientemente fluoro, cloro, trifluorometilo o metilsulfonilo, a condición de que R3 y R7 no sean simultáneamente hidrógeno;

(n) R1 es metilo; y R2 es metilo; y al menos dos de R3, R4, R5, R6 y R7 son independientemente fluoro o trifluorometilo, a condición de que R3 y R7 no sean simultáneamente hidrógeno;

(o) R1 es metilo; y R2 es metilo; y R4, R6 y R7 son hidrógeno;

(p) R1 es metilo; y R2 es metilo; R3 y R5 son independientemente fluoro, cloro, trifluorometilo o metilsulfonilo; y R4, R6 y R7 son hidrógeno; y

(q) R1 es metilo; y R2 es metilo; R3 y R5 son independientemente fluoro, o trifluorometilo; y R4, R6 y R7 son hidrógeno.

Tal como se han usado anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, los términos siguientes, salvo que se indique lo contrario, debe entenderse que tienen los significados siguientes:

Un “vehículo, diluyente, o excipiente aceptable farmacéuticamente” es un medio generalmente aceptado en la técnica para el suministro de agentes activos biológicamente a mamíferos, por ejemplo, humanos.

Las “sales aceptables farmacéuticamente” se refieren a las sales orgánicas e inorgánicas, relativamente no tóxicas, de compuestos de la presente invención.

La “cantidad eficaz terapéuticamente” o “cantidad eficaz” significa la cantidad del compuesto de Fórmula I, o sal aceptable farmacéuticamente del mismo, de la presente invención o composición farmacéutica que contiene un compuesto... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula en el que:

R2 es hidrógeno o metilo; y R3, R4, R5, R6 yR7 son cada uno independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, metilsulfonilo, o trifluorometilsulfonilo, a condición de que al menos tres de R3, R4, R5, R6 y R7 sean hidrógeno; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es metilo, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R2 es metilo, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R3, R4, R5, R6 yR7 son cada

uno independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, trifluorometilo o metilsulfonilo, o una sal aceptable farmacéutica15 mente del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R3, R4, R5, R6 yR7 son cada uno independientemente hidrógeno, fluoro, o trifluorometilo, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R4, R6 y R7 son cada uno hidrógeno, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que es 4-fluoro-N-metil-N- (1- (4- (1-metil1H-pirazol-5-il) ftalazin-1-il) piperidin-4-il) -2- (trifluorometil) benzamida, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que es hidrocloruro de 4-fluoro-N-metil

N- (1- (4- (1-metil-1H-pirazol-5-il) ftalazin-1-il) piperidin-4-il) -2- (trifluorometil) benzamida, o una sal aceptable farmacéuti25 camente del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal aceptable farmacéuticamen30 te del mismo, para uso en terapia.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer.

12. Un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el cáncer es cáncer de cerebro, carcinoma de célula basal, cáncer de esófago, cáncer de estómago,

cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer del tracto biliar, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña, linfoma de célula B, mieloma múltiple, cáncer de ovarios, cáncer colorectal, cáncer de hígado, cáncer de riñón, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, mesotelioma, sarcomas de tejido blando, sarcomas de hueso, leucemia, o cáncer testicular.