Agonistas adrenérgicos beta3.

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

o una sal farmacéutica del mismo.

Agonistas adrenérgicos β3

La presente invención pertenece al campo de la medicina, particularmente en el tratamiento de diabetes Tipo II y obesidad. Más específicamente, la presente invención se refiere a agonistas del receptor adrenérgico 3 útiles en el tratamiento de diabetes Tipo II y obesidad. El tratamiento actualmente preferido para diabetes Tipo II, no dependiente de insulina, así como para obesidad es dieta y ejercicio, con vista a la reducción de peso y una sensibilidad mejorada a la insulina. La conformidad del paciente, sin embargo, normalmente es mala. El problema está combinado con el hecho de que actualmente no hay medicaciones aprobadas que traten adecuadamente la diabetes Tipo II o la obesidad.

Una oportunidad terapéutica que se ha reconocido recientemente implica la relación entre estimulación del receptor adrenérgico y efectos anti-hiperglucémicos. Los compuestos que actúan como agonistas del receptor

han demostrado que presentan un notable efecto sobre la lipolisis, termogénesis y niveles de glucosa en suero en modelos animales de diabetes Tipo II (no dependiente de insulina) .

El receptor 3, que se encuentra en varios tipos de tejido humano incluyendo tejido graso humano, tiene aproximadamente una homología del 50% respecto a los subtipos de receptor

y 2, aún considerablemente menos abundantes. La estimulación de los receptores

y

puede provocar efectos negativos tales como taquicardia, arritmia, o temblores. Un agonista que es selectivo para el receptor 3 sobre los receptores por lo tanto, más deseable para tratar diabetes Tipo II u obesidad respecto a un agonista no selectivo.

Sin embargo, estudios recientes han sugerido la presencia de un receptor beta atípico asociado con taquicardia auricular en ratas (Br. J. de Pharmacol., 118:2085-2098, 1996) . En otras palabras, los compuestos que no son agonistas de los receptores

aún pueden modular la taquicardia a través de activación de un 4 aún por descubrir o a través de alguna otra ruta desconocida.

En los últimos años ha aparecido un gran número de publicaciones, lo que supone un éxito en el descubrimiento de agentes que estimulan el receptor 3. A pesar de estos recientes desarrollos, sigue habiendo una necesidad de desarrollar un agonista selectivo del receptor 3 que tiene una actividad agonista mínima contra los receptores La presente invención se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

o una sal farmacéutica del mismo.

La presente invención también se refiere a nuevas formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención. En otra realización, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar adaptadas para su uso en el tratamiento de diabetes Tipo II y obesidad.

Además, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento de diabetes Tipo II y obesidad. La presente invención está relacionada adicionalmente con el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para tratar diabetes Tipo II y obesidad.

Para los fines de la presente invención, como se desvela y reivindica en el presente documento, los siguientes términos se definen a continuación.

El término "disolvente adecuado" se refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inerte para la reacción en curso que solubiliza suficientemente los reactantes para dar un medio dentro del cual efectuar la reacción deseada.

El término "paciente" incluye animales humanos y no humanos tales como animales de compañía (perros y gatos y similares) y ganado. El ganado son animales criados para la producción de alimentos. Los rumiantes o animales "masticadores" tales como vacas, toros, novillas, novillos, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganado incluyen cerdos y aves (aves de corral) tales como pollos, patos, pavos y ocas. Otros ejemplos más de ganado incluyen peces, mariscos y crustáceos criados en piscifactoría. Se incluyen también animales exóticos usados en la producción de alimentos tales como caimanes, búfalo acuático y ratites (por ejemplo, emúes, ñandúes o avestruces) . El paciente de tratamiento preferido es un ser humano.

Los términos "tratando " y "tratar", como se usan en el presente documento, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, prevenir, prohibir, contener, aliviar, mejorar, ralentizar, detener o invertir el progreso o la gravedad de una afección patológica, o una secuela de la misma, descrita en el presente documento.

Los términos "prevenir", "prevención de", "profilaxis", "profiláctico" y "prevenir" se usan en el presente documento de forma intercambiable y se refieren a reducir la probabilidad de que el destinatario de un compuesto de la presente invención contraiga o desarrolle cualquiera de las afecciones patológicas, o secuelas de las mismas, descritas en el presente documento.

Como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que es capaz de tratar afecciones, o los efectos perjudiciales de las mismas, descritas en el presente documento o que es capaz de hacer de agonista del receptor La expresión "agonista selectivo del receptor 3" significa un compuesto que muestra un agonismo preferente del receptor 3 sobre el agonismo del receptor 1 o 2. Por lo tanto, los compuestos selectivos de 3 se comportan como agonistas para el receptor de 3 a concentraciones menores que las requeridas para un agonismo similar en los receptores y 2. Un compuesto selectivo de también incluye compuestos que se comportan como agonistas para el receptor de 3 y como antagonistas para los receptores El término "farmacéutico" cuando se usa en el presente documento como un adjetivo significa sustancialmente no perjudicial para el paciente destinatario.

El término "formulación", como en formulación farmacéutica, pretende abarcar un producto que comprende el ingrediente o ingredientes activos, y el ingrediente o ingredientes inertes que constituyen el vehículo, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de dos cualquiera o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéutico.

La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros animales no humanos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un vehículo farmacéutico adecuado.

Debido a que ciertos compuestos de la invención contienen un resto ácido (por ejemplo, carboxi) , los compuestos pueden existir como una sal de adición de base farmacéutica de los mismos. Tales sales incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxidos de amonio y de metales alcalinos y alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos, y similares, así como sales derivadas de las aminas orgánicas básicas tales como aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxi alcaminas, y similares.

Debido a que ciertos compuestos de la invención contienen un resto básico (por ejemplo, amino) , los compuestos pueden existir también como una sal de adición de ácido farmacéutico. Tales sales incluyen las sales salicilato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, 2-butin-1, 4 dioato, 3hexin-2, 5-dioato, benzoato, clorobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenil-butirato, citrato, lactato, hipurato, p-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y sales similares. Las sales de adición de ácido preferidas incluyen las sales hemi-fumarato, benzoato, salicilato, R-mandelato, clorhidrato y glicolato.

Se reconoce que existen diversas formas estereoisoméricas de un compuesto. Los compuestos pueden prepararse en forma de racematos y pueden usarse convenientemente como tales. Por... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

o o una sal farmacéutica del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 que es la sal clorhidrato.

4. El compuesto de la reivindicación 2 que es la sal hemi-fumarato, benzoato, salicilato o R-mandelato.

5. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un vehículo farmacéutico.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento de diabetes Tipo II u obesidad.

7. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la fabricación de un medicamento para el 15 tratamiento de obesidad.

8. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de Diabetes Tipo II.

9. Un procedimiento de tratamiento no terapéutico de animales para aumentar la ganancia de peso y/o mejorar la

eficacia de utilización de los alimentos y/o aumentar la masa corporal magra que comprende la administración de 20 un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 a un animal que no sea de compañía.