Acidos naftilacéticos.

Un compuesto de la fórmula I: **Fórmula**

o una sal o éster farmacéuticamente ac 5 eptable del mismo,

en la que:

W es CH2, CH2-CH2, C(H)(CH3), CH2-C(H)(CH3) o C(H)(CH3)-CH2;

X se elige entre el grupo formado por:

(1) O,

(2) N(H),

(3) N(CH3),

(4) S,

(5) S(O) y

(6) S(O)2;

Y es carbono o nitrógeno;

R1 se elige entre el grupo formado por:

(1) hidrógeno,

(2) halógeno,

(3) metilo opcionalmente sustituido por flúor,(4) alcoxi C1-7 opcionalmente sustituido por flúor,

(5) ciano y

(6) alquilsulfonilo C1-7;

R2 es hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C1-7 o alcoxi inferior;

R3 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo o metilo;

R4 se elige entre el grupo formado por:

(1) hidrógeno,

(2) halógeno,

(3) alquilo C1-7 opcionalmente sustituido por flúor,

(4) cicloalquilo C3-7 y

(5) etenilo;

R5 y R6, con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por:

(1) hidrógeno,

(2) halógeno,

(3) alquilo C1-7,

(4) ciano y

(5) cicloalquilo C3-7;

R7 es ciano o S(O)2-R8, en el que R8 se elige entre el grupo formado por:

(1) alquilo C1-7,

(2) cicloalquilo C3-7,

(4) alquilamino C1-7,

(5) di(alquilo C1-7)-amino,

(6) heterocicloalquilo inferior opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-7 o (alcoxi C1-7)-carbonilo y

(7) 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilo,

en donde

"heterocicloalquilo inferior" se refiere a un resto fracción de anillo no aromático saturado o parcialmente insaturadoque tiene de 3 a 7 átomos de anillo enlazados entre sí para formar una estructura de anillo en donde uno, dos o tresde los átomos de anillo es un heteroátomo mientras que los átomos de anillo restantes son átomos de carbono; ylos ésteres farmacéuticamente aceptables son los ésteres de metilo y etilo de los ácidos de fórmula I para utilizarxrecomo profármacos.

Acidos naftilacéticos.

La presente invención se refiere a nuevos ácidos naftalen-2-il-acéticos sustituidos, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como antagonistas o agonistas parciales del CRTH2.

La prostaglandina D2 (PGD2) es el principal prostanoide producido en los mastocitos activados y se considera que interviene en la patogénesis de enfermedades alérgicas, por ejemplo el asma alérgica y la dermatitis atópica. La 10 molécula quimioatrayente homóloga de receptor, expresada en células “helper T” de tipo 2 (CRTH2) , es uno de los receptores de la prostaglandina D2 y se expresa en las células efectoras que intervienen en la inflamación alérgica, por ejemplo en las células de “helper T” de tipo 2 (Th2) , en los eosinófilos y en los basófilos (Nagata y col., FEBS Lett. 459, 195-199, 1999) . Se ha demostrado que median la quimiotaxis estimulada por PGD2 de las células Th2, los eosinófilos y los basófilos (Hirai y col., J. Exp. Med. 193, 255-261, 2001) . Además, el CRTH2 media en el estallido 15 respiratorio y la desgranulación de los eosinófilos (Gervais y col., J. Allergy Clin. Immunol. 108, 982-988, 2001) , induce la producción de citoquinas proinflamatorias en las células Th2 (Xue y col., J. Immunol. 175, 6531-6536) e intensifica la liberación de histamina en los basófilos (Yoshimura-Uchiyama y col., Clin. Exp. Allergy 34, 1283-1290) . Ya se sabe que las variantes de secuencia del gen que codifica a la CRTH2, que influyen de forma diferencial en la estabilidad de su mRNA, están asociadas con el asma (Huang y col., Hum. Mol. Genet. 13, 2691-2697, 2004) . La severidad de la dermatitis atópica se ha relacionado también con los números elevados de células T en circulación, que expresan el CRTH2 (Cosmi y col., Eur. J. Immunol. 30, 2972-2979, 2000) . Estos hallazgos sugieren que el CRTH2 desempeña un rol proinflamatorio en enfermedades alérgicas. Por consiguiente, los antagonistas o agonistas parciales del CRTH2 son útiles para tratar trastornos tales como el asma, inflamación alérgica, COPD, rinitis alérgica y dermatitis atópica.

La EP 1 939 175 describe sulfonamidas que tienen actividad antagonística del receptor PGD2.

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I:

y a sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que W, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados definidos en la descripción detallada y en las reivindicaciones. La presente invención se refiere además a métodos de obtención y uso de los compuestos de la fórmula I así como a las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Los compuestos de la fórmula I son antagonistas o agonistas parciales del receptor CRTH2 y pueden ser útiles para tratar enfermedades y trastornos asociados con dicho receptor, por ejemplo el asma.

A menos que se indique otra cosa, los términos y frases específicos que siguen, que se emplean en la descripción y en las reivindicaciones, tienen los significados siguientes:

El término “resto” indica un átomo o un grupo de átomos unidos químicamente, que está unido a otro átomo o molécula con uno o más enlaces químicos, de este modo pasa a formar parte de dicha molécula. Por ejemplo, las variables R1-R7 de la fórmula I indican restos que están unidos a la estructura central de la fórmula I mediante un enlace covalente.

En cuanto a un resto concreto que tenga uno o más átomos de hidrógeno, el término “sustituido” indica el hecho de que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno de dicho resto se ha reemplazado por otro sustituyente o resto. Por ejemplo, el término “alquilo inferior sustituido por halógeno” indica que uno o más átomos de hidrógeno del alquilo inferior (que se define a continuación) se han reemplazado por uno o más restos halógeno (p.ej. trifluormetilo, difluormetilo, fluormetilo, clorometilo, etc.) .

El término “opcionalmente sustituido” indica que uno o más átomos de hidrógeno de un resto (que tenga uno o más átomos de hidrógeno) pueden reemplazarse, aunque no necesariamente, por otro sustituyente.

El término “alquilo” indica un resto hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. En formas de ejecución concretas, el alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono.

El término “alquilo inferior” indica un resto alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono. En formas de ejecución concretas, el alquilo inferior tiene de 1 a 4 átomos de carbono y en otras formas de ejecución particulares, el alquilo inferior tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo inferior incluyen al metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo.

El término “cicloalquilo inferior” indica un resto anillo hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado, no aromático, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, que están unidos entre sí forman una estructura de anillo. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen al ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

El término “alcoxi inferior” indica un resto -O-R, en el que R es alquilo inferior ya definido previamente. Los ejemplos de restos alcoxi inferior incluyen al metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi.

El término “ (alcoxi inferior) -carbonilo” indica un resto -C (O) -O-R, en el que R es alquilo inferior ya definido previamente. Los ejemplos de restos (alcoxi inferior) -carbonilo incluyen al metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.

El término “heteroátomo” indica un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.

El término “heterocicloalquilo inferior” indica un resto anillo saturado o parcialmente insaturado, no aromático, que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, que están unidos entre sí para formar una estructura de anillo, en dicho anillo uno, dos o tres átomos son heteroátomos, mientras que los demás átomos son átomos de carbono. Los ejemplos de heterocicloalquilo inferior incluyen al piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo y morfolinilo.

El término “alquilamino inferior” indica un resto -N (R) (H) , en el que R es alquilo inferior ya definido previamente. Un ejemplo de alquilamino inferior es el metilamino.

El término “di (alquilo inferior) -amino” indica un resto -N (R) (R’) , en el que R y R’ son alquilo inferior ya definido previamente. Un ejemplo de di (alquilo inferior) -amino es el dimetilamino.

El término “alquilsulfonilo inferior” indican un resto –S (O) 2-R, en el que R es alquilo inferior ya definido previamente. Los ejemplos de alquilsulfonilo inferior incluyen al metilsulfonilo y etilsulfonilo.

El término “halógeno” indica un resto de flúor, cloro, bromo o yodo.

A menos que se indique otra cosa, el término “hidrógeno” o “hidro” indica el resto de un átomo de hidrógeno (-H) y no H2.

A menos que se indique otra cosa, el término “un compuesto de la fórmula” o “un compuesto de fórmula” o “compuestos de la fórmula” o “compuestos de fórmula” indica cualquier compuesto elegido entre el grupo de compuestos definidos mediante dicha fórmula (incluida cualquier sal o éster farmacéuticamente aceptable de cualquiera de dichos compuestos, a menos que se explicite otra cosa) .

El término “sales farmacéuticamente aceptables” indica aquellas sales, que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres y que no son indeseables en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales pueden formarse con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, con preferencia con el ácido clorhídrico y con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, N-acetilcisteína y similares. Además, las sales pueden obtenerse por adición de una base inorgánica o de una base orgánica a los ácidos libres. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: las sales sódica, potásica, de litio, amónica, cálcica, magnésica y similares. Las... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I:

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: W es CH2, CH2-CH2, C (H) (CH3) , CH2-C (H) (CH3) o C (H) (CH3) -CH2; X se elige entre el grupo formado por:

(1) O,

(2) N (H) , 10 (3) N (CH3) ,

(4) S,

(5) S (O) y

(6) S (O) 2;

Y es carbono o nitrógeno; 15 R1 se elige entre el grupo formado por:

(1) hidrógeno,

(2) halógeno,

(3) metilo opcionalmente sustituido por flúor,

(4) alcoxi C1-7 opcionalmente sustituido por flúor, 20 (5) ciano y

(6) alquilsulfonilo C1-7; R2 es hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C1-7 o alcoxi inferior; R3 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo o metilo; R4 se elige entre el grupo formado por:

(1) hidrógeno,

(2) halógeno,

(3) alquilo C1-7 opcionalmente sustituido por flúor,

(4) cicloalquilo C3-7 y

(5) etenilo; 30 R5 y R6, con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por:

(1) hidrógeno,

(2) halógeno,

(3) alquilo C1-7,

(4) ciano y

(5) cicloalquilo C3-7; R7 es ciano o S (O) 2-R8, en el que R8 se elige entre el grupo formado por:

(1) alquilo C1-7,

(2) cicloalquilo C3-7,

(4) alquilamino C1-7, 40 (5) di (alquilo C1-7) -amino,

(6) heterocicloalquilo inferior opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-7 o (alcoxi C1-7) -carbonilo y

(7) 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilo,

en donde 45 “heterocicloalquilo inferior” se refiere a un resto fracción de anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 7 átomos de anillo enlazados entre sí para formar una estructura de anillo en donde uno, dos o tres de los átomos de anillo es un heteroátomo mientras que los átomos de anillo restantes son átomos de carbono; y los ésteres farmacéuticamente aceptables son los ésteres de metilo y etilo de los ácidos de fórmula I para utilizarxre como profármacos.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que W es C (H) 2.

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que X es O.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que W es C (H) 2, X es O, Y es carbono y R7 es S (O) 2-R8.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que W es C (H) 2, X es O, Y es nitrógeno y R7 es S (O) 2-R8.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que R1 es flúor y R2 es hidrógeno.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que R3 es hidrógeno, flúor o metilo; R3 es con preferencia hidrógeno.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que R4 es hidrógeno, flúor o metilo; R4 es con preferencia metilo.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que R5 o R6 son ambos hidrógeno.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en el que R7 es S (O) 2-R8 y R8 se elige entre el grupo formado por:

(1) metilo, (2) etilo, (3) isopropilo, (4) butilo, (5) dimetilamino, (6) dietilamino, (7) pirrolidin-1-ilo, (8) 4-metilpiperazin-1-ilo y (9) 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-ilo.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que R7 es S (O) 2-R8 y R8 es etilo.

12. Un compuesto de la reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por:

ácido [4- (4-etanosulfonil-fenoxi) -6-fluor-naftalen-2-il]-acético ácido [4- (4-etanosulfonil-fenoxi) -6-fluor-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [6-cloro-4- (4-metanosulfonil-fenoxi) -3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [6-fluor-4- (2-fluor-4-metanosulfonil-fenoxi) -3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [4- (4-etanosulfonil-3-metil-fenoxi) -6-fluor-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [4- (2-ciano-4-etanosulfonil-fenoxi) -6-fluor-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido {4-[4- (butano-1-sulfonil) -fenoxi]-6-fluor-3-metil-naftalen-2-il}-acético ácido [6-fluor-4- (5-metanosulfonil-piridin-2-iloxi) -3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [4- (5-etanosulfonil-piridin-2-iloxi) -6-fluor-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [4- (3-bromo-5-metanosulfonil-piridin-2-iloxi) -6-fluor-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido [4- (4-dimetilsulfamoil-fenoxi) -6-fluor-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido {6-fluor-3-metil-4-[4- (pirrolidina-1-sulfonil) -fenoxi]-naftalen-2-il}-acético ácido [4- (4-dietilsulfamoil-fenoxi) -6-fluor-3-metil-naftalen-2-il]-acético ácido {6-fluor-3-metil-4-[4- (4-metil-piperazina-1-sulfonil) -fenoxi]-naftalen-2-il}-acético ácido {6-fluor-3-metil-4-[4- (2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptano-6-sulfonil) -fenoxi]-naftalen-2-il}-acético.

13. Un compuesto de la reiivindicación 1 que es [4- (4-etansulfonil-fenoxi) -6-fluoro-3-metil-naftalen—2-il]-acético.

14. Un compuesto de la reiivindicación 1 que es [4- (5-etansulfonil-piridin-2-iloxi-6-fluoro-3-metil-naftalen-2-il]-acético.

15. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 12, 13 o 14.

16. Un éster farmacéuticamente aceptable de un compuedsto de la reivindicación 12, 13 o 14, en donde los ésteres farmacéuticamente aceptables son los ésteres de metilo y etilo de los ácidos de la fórmula I para ser utilizados como profármacos.

17. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis del asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , rinitis alérgica, inflamación alérgica y dermatitis atópica.