6-Cicloamino-S-(piridazin-il)imidazo[1,2-B]-piridazina y sus derivados, su preparación y su aplicación en terapéutica.

Compuesto de fórmula general (I):

en la que:

R2 representa un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos dehalógeno y los grupos alquilo C1-6,

alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-tio, fluoroalquilo C1-6, fluoroalquil C1-6-oxi y -CN;

- A representa un grupo alquileno C1-7 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Ra;

- B representa un grupo alquileno C1-7 opcionalmente sustituido con un grupo Rb;

L representa bien un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo Rc o Rd, o bien un átomo decarbono sustituido con un grupo Re1 y un grupo Rd o dos grupos Re2;

estando los átomos de carbono de A y de B opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos odiferentes el uno del otro;

- Ra, Rb y Rc se definen de forma que:

dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno C1-6;

Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C1-6;

Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C1-6;

Rb y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C1-6;

Rd representa un grupo elegido entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7,cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquil C1-6-oxi-alquilo C1-6, alquil C1-6-tio-alquilo C-1-6, fluoroalquilo C1-6y bencilo;

Re1 representa un grupo -NR4R5 o una monoamina cíclica que comprende opcionalmente un átomo de oxígeno,estado la monoamina cíclica opcionalmente sustituida con uno o varios sustituyentes elegidos entre el átomo de flúory los grupos alquilo C1-6, alquil C1-8-oxi o hidroxilo;

Dos Re2 forman con el átomo de carbono que les soporta una monoamina cíclica que comprende opcionalmente unátomo de oxígeno, estando esta monoamina cíclica opcionalmente sustituida con uno o varios grupos Rf idénticos odiferentes el uno del otro;

Rf representa un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7- alquilo C1-6, alquil C1-6-oxi-alquilo C1-6, hidroxialquiloC1-6, fluoroalquilo C1-6 o bencilo;

R4 y R5 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, cicloalquiloC3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6;

- R7 y R8 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6;en estado de base o de sal de adición a un ácido.

6. Cicloamino-S- (piridazin-il) imidazo[1, 2-B]-piridazina y sus derivados, su preparación y su aplicación en terapéutica La presente invención se refiere a derivados de la 6-cicloamino-3- (piridazin-4-il) imidazo[1, 2-b]piridazina, a su

preparación y a su aplicación en terapéutica, en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican a la caseína cinasa 1 épsilon y/o la caseína cinasa 1 delta. Los derivados de imidazo[1, 2-b]piridazina se describen en los documentos WO 89/01333 y WO 2007/013673. La presente invención tiene como objetivo los compuestos que responden a la fórmula general (I) :

en la que :

! R2 representa un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo C1-6, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-tio, fluoroalquilo C1-6, fluoroalquil C1-6-oxi y

- CN;

! A representa un grupo alquileno C1-7 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Ra;

! B representa un grupo alquileno C1-7 opcionalmente sustituido con un grupo Rb;

! L representa bien un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo Rc o Rd, o bien un átomo

de carbono sustituido con un grupo Re1 y un grupo Rd o dos grupos Re2; ! estando los átomos de carbono de A y de B opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos

o diferentes el uno del otro; ! - Ra, Rb y Rc se definen de forma que: dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno C1-6; Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C1-6; Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C1-6; Rb y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C1-6; ! Rd representa un grupo elegido entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7,

cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquil C1-6-oxi-alquilo C1-6, alquil C1-6-tio-alquilo C-1-6, fluoroalquilo C1-6 y bencilo; ! Re1 representa un grupo -NR4R5 o una monoamina cíclica que comprende opcionalmente un átomo de oxígeno, estado la monoamina cíclica opcionalmente sustituida con uno o varios sustituyentes elegidos entre el

átomo de flúor y los grupos alquilo C1-6, alquil C1-6-oxi o hidroxilo; ! Dos Re2 forman con el átomo de carbono que les soporta una monoamina cíclica que comprende opcionalmente un átomo de oxígeno, estando esta monoamina cíclica opcionalmente sustituida con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro;

! - Rf representa un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7- alquilo C1-6, alquil C1-6-oxi-alquilo C1-6,

hidroxi-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6 o bencilo; ! R4 y R5 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6;

! R7 y R8 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6. 2

Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en la forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en estado de bases o de sales de adición a ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman igualmente parte de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman igualmente parte de la invención.

En el marco de la invención, se entiende por:

! Ct-z donde t y z pueden tener los valores de 1 a 7, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo C1-7 una cadena carbonada que puede tener de 1 a 7 átomos de carbono;

! alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo, un grupo alquilo C1-7 representa una cadena carbonada de 1 a 7 átomos de carbono, lineal o ramificada, por ejemplo un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo o heptilo;

! alquileno, un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno C1-6 representa una cadena carbonada divalente de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, por ejemplo un metileno, etileno, 1-metiletileno o propileno;

! cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C3-7 representa un grupo carbonado cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;

! hidroxilo, un grupo –OH;

! -CN, un grupo nitrilo;

! monoamina cíclica, una cadena carbonada saturada cíclica o policíclica, opcionalmente con un enlace

puente o condensada, que comprende 1 átomo de nitrógeno;

! Como ejemplo de compuesto formado por N, A, L y B que constituye una monoamina cíclica que comprende opcionalmente un átomo de oxígeno, se pueden citar principalmente la aziridina, la azetidina, la pirrolidina, la piperidina, azepina, la morfolina, la homopiperidina, la decahidroquinolina, la decahidroisoquinolina, el azabiciclo-heptano, el azabiciclo-octano, el azabiciclo-nonano, el aza-oxo-biciclo-heptano y el aza-oxo-biciclooctano;

! diamina cíclica, una cadena carbonada saturada cíclica o policíclica, opcionalmente con un enlace puente o condensada, que comprende 2 átomos de nitrógeno;

! Como ejemplo de compuesto formado por N, A, L y B que constituye una diamina cíclica que comprende opcionalmente un átomo de oxígeno, se pueden nombrar principalmente la piperazina, la homopiperazina, el diazaciclo-octano, el diaza-ciclo-nonano, el diaza-ciclo-decano, el diaza-ciclo-undecano, la octahidro-pirrolo-pirazina, la octahidro-pirrolo-diazepina, el octahidro-pirrolo-pirrol, el octahidro-pirrolo-piridina, la decahidro-naftiridina, el diazabiciclo-heptano, el diaza-biciclo-octano, el diaza-biciclo-nonano, el diaza-espiro-heptano, el diaza-espiro-octano, el diaza-espiro-nonano, el diaza-espiro-decano, el diaza-espiro-undecano y el oxa-diaza-espiro-undecano;

! hidroxialquilo, un grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo hidroxilo;

! alquiloxi, un grupo –O-alquilo;

! alquiltio, un grupo –S-alquilo;

! fluoroalquilo, un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;

! fluoroalquiloxi, un grupo alquiloxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;

! un átomo de halógeno, un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo;

! arilo, un grupo aromático mono-o bicíclico que comprende entre 6 y 10 átomos de carbono. Como ejemplos de grupo arilo, se pueden citar los grupos fenilo o naftilo.

Entre los compuestos de fórmula general (I) objetivo de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R2 representa un fenilo, opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o grupos alquilo C1-6 o fluoroalquilo C1-6;

siendo A, L, B, R7 y R8 tales como se han definido anteriormente.

Entre los compuestos de fórmula general (I) objetivo de la invención, un segundo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R2 representa un fenilo, opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de flúor, cloro o grupos metilo o trifluorometilo;

siendo A, L, B, R7 y R8 tales como se han definido anteriormente.

Entre los compuestos de fórmula general (I) objetivo de la invención, un tercer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R2 representa un fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3, 4-difluoro-fenilo, 3, 5-difluoro-fenilo, 3, 5-dicloro-fenilo, 3, 5-dimetil-fenilo o 3, 5-di (trifluorometil) fenilo;

siendo A, L, B, R7 y R8 tales como se han definido anteriormente.

Entre los compuestos de fórmula general (I) objetivo de la invención, un cuarto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R7 y R8 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;

siendo R2, A, L y B tales como se han definido anteriormente.

Entre los compuestos de fórmula general (I) objetivo de la invención, un quinto grupo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I) :

en la que:

R2 representa un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo C1-6, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-tio, fluoroalquilo C1-6, fluoroalquil C1-6-oxi y -CN;

- A representa un grupo alquileno C1-7 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Ra;

- B representa un grupo alquileno C1-7 opcionalmente sustituido con un grupo Rb;

L representa bien un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo Rc o Rd, o bien un átomo de carbono sustituido con un grupo Re1 y un grupo Rd o dos grupos Re2;

estando los átomos de carbono de A y de B opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro;

- Ra, Rb y Rc se definen de forma que: dos grupos Ra pueden formar juntos un grupo alquileno C1-6; Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C1-6; Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C1-6; Rb y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C1-6; Rd representa un grupo elegido entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7,

cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquil C1-6-oxi-alquilo C1-6, alquil C1-6-tio-alquilo C-1-6, fluoroalquilo C1-6

y bencilo; Re1 representa un grupo -NR4R5 o una monoamina cíclica que comprende opcionalmente un átomo de oxígeno, estado la monoamina cíclica opcionalmente sustituida con uno o varios sustituyentes elegidos entre el átomo de flúor y los grupos alquilo C1-6, alquil C1-8-oxi o hidroxilo;

Dos Re2 forman con el átomo de carbono que les soporta una monoamina cíclica que comprende opcionalmente un átomo de oxígeno, estando esta monoamina cíclica opcionalmente sustituida con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro;

Rf representa un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7- alquilo C1-6, alquil C1-6-oxi-alquilo C1-6, hidroxi

alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6 o bencilo; R4 y R5 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6;

- R7 y R8 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; en estado de base o de sal de adición a un ácido.

2. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R2 representa un fenilo, opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o grupos alquilo C1-8 o fluoroalquilo C1-8.

3. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R2 representa un fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3, 4-difluoro-fenilo, 3, 5-difluoro-fenilo, 3, 5-dicloro-fenilo, 3, 5-dimetil-fenilo o 3, 5-di (trifluorometil) -fenilo.

4. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R7 y R8 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

5. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque:

- A representa un grupo alquileno C1-7 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos Ra;

- B representa un grupo alquileno C1-7 opcionalmente sustituido con un grupo Rb;

- L representa un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo Rc o Rd;

estando los átomos de carbono de A y de B opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro;

-Ra y Rb pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C1-6;

-Ra y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C1-6;

-Rb y Rc pueden formar juntos un enlace o un grupo alquileno C1-6;

-Rd representa un sustituyente elegido entre un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-8, hidroxi-alquilo C1-6, alquil C1-6-oxi-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6 o bencilo;

-Rf representa un grupo alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquil C1-6-oxi-alquilo C1-6 o fluoroalquilo C1-6.

6. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la amina cíclica formada por -N-A-L-B-representa un grupo piperazin-1-ilo, 3- (R) -metil-piperazin-1-ilo, 3, 3-dimetilpiperazin-1-ilo, cis-3, 5-dimetil-piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-ilo, 4- (2-fluoroetil) piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1-ilo, 4-ciclopropil-piperazin-1-ilo, 4-bencil-piperazin-1-ilo, 4- (2-hidroxi-2metilpropil) -piperazin-1-ilo, 4- (3-hidroxi-3-metilbutil) -piperazin-1-ilo, (S) -octahidro-pirrolo[1, 2-a]pirazin-2-ilo, (1S, 4S) 2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 5- (2-hidroxi-etil) - (1S, 4S) -2, 5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 5-isopropil- (1S, 4S) -2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -ilo, 5-metil-hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -ilo, 5 (2-isopropil) -hexahidropirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -ilo, 5- (2-hidroxi-etil) -hexahidropirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -ilo, 5- (bencil) hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -ilo, 3- (hidroximetil) -piperazin-1-ilo o 3-fluorometil-piperazin-1-ilo.

7. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque:

- A representa un grupo alquileno C1-7;

- B representa un grupo alquileno C1-7;

- L representa un átomo de carbono sustituido con dos grupos Re2;

estando los átomos de carbono de A y de B opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos Rf idénticos o diferentes el uno del otro;

-Rf representa un grupo alquilo C1-6;

- dos Re2 forman, con el átomo de carbono que les soporta, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina o morfolina.

8. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la amina cíclica formada por -N-A-L-B-representa un grupo 2, 9-diaza-espiro[5.5]undec-3-ilo o 1-oxa-4, 9-diazaespiro[5.5]undec-9-ilo.

9. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque:

- A representa un grupo alquileno C1-7;

- B representa un grupo alquileno C1-7;

- L representa un átomo de carbono sustituido con un grupo Re1 y un grupo Rd;

-Rd representa un átomo de hidrógeno;

-Re1 representa un grupo -NR4R5 o una monoamina cíclica;

-R4 y R5 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6.

10. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque:

- la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo (R, S) -3-[pirrolidin-1-il]-pirrolidin-1-ilo o 4- (pirrolidin-1-il) piperidin-1-ilo.

11. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque:

-R2 representa un grupo fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3, 4-difluoro-fenilo, 3, 5-difluoro-fenilo, 3, 5-dicloro-fenilo, 3, 5-dimetil-fenilo o 3, 5-di (trifluorometil) -fenilo;

la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo piperazin-1-ilo, 3- (R) -metil-piperazin-1-ilo, 3, 3-dimetilpiperazin-1-ilo, cis-3, 5-dimetil-piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-ilo, 4- (2-fluoroetil) piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1-ilo, 4-ciclopropil-piperazin-1-ilo, 4-bencil-piperazin-1-ilo, 4- (2-hidroxi-2metilpropil) -piperazin-1-ilo, 4- (3-hidroxi-3-metilbutil) -piperazin-1-ilo, (S) -octahidro-pirrolo[1, 2-a]pirazin-2-ilo, (1S, 4S) 2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 5- (2-hidroxi-etil) - (1S, 4S) -2, 5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 5-isopropil- (1S, 4S) -2, 5diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -ilo, 5-metil-hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -ilo, 5 (2-isopropil) -hexahidropirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -ilo, 5- (2-hidroxi-etil) -hexahidropirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -ilo, 5- (bencil) hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -ilo, 3- (hidroximetil) -piperazin-1-ilo o 3-fluorometil-piperazin-1-ilo;

-R7 y R8 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

12. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque:

-R2 representa un grupo 4-fluoro-fenilo, 3, 5-difluoro-fenilo, 3, 5-dicloro-fenilo, 3, 5-dimetil-fenilo o 3, 5-di (trifluorometil) fenilo;

- la amina cíclica formada por -N-A-L-B- representa un grupo (R, S) -3-[pirrolidin-1-il]-pirrolidin-1-ilo o 4- (pirrolidin-1-il) piperidin-1-ilo;

-R7 y R8 representan un átomo de hidrógeno.

13. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre los compuesto siguientes: 2- (4-fluoro-fenil) -6-piperazin-1-il-3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (4-fluoro-fenil) -6- ( (R) -3-metil-piperazin-1-il) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 6- (3, 3-dimetil-piperazin-1-il) -2- (4-fluoro-fenil) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 6- ( (cis) -3, 5-dimetil-piperazin-1-il) -2- (4-fluoro-fenil) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (4-fluoro-fenil) -6- (4-metil-piperazin-1-il) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2-{4-[2- (4-fluoro-fenil) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1-il}-etanol; 6-[4- (2-fluoro-etil) -piperazin-1-il]-2-fenil-3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 6-[4- (2-fluoro-etil) -piperazin-1-il]-2- (4-fluoro-fenil) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 6- (4-isopropil-piperazin-1-il) -2-fenil-3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (3-fluoro-fenil) -6- (4-isopropil-piperazin-1-il) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (4-fluoro-fenil) -6- (4-isopropil-piperazin-1-il) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (4-fluoro-fenil) -6- (4-isopropil-piperazin-1-il) -7, 8-dimetil-3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (3, 5-dimetil-fenil) -6- (4-isopropil-piperazin-1-il) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (3, 4-difluoro-fenil) -6- (4-isopropil-piperazin-1-il) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (3, 5-difluoro-fenil) -6- (4-isopropil-piperazin-1-il) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (3, 5-dicloro-fenil) -6- (4-isopropil-piperazin-1-il) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (3, 5-di (trifluorometil) -fenil) -6- (4-isopropil-piperazin-1-il) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 6- (4-ciclopropil-piperazin-1-il) -2- (4-fluoro-fenil) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 6- (4-bencil-piperazin-1-il) -2- (4-fluoro-fenil) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina;

1. {4-[2- (4-fluoro-fenil) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1-il}-2-metil-propan-2-ol; 34

4. {4-[2- (4-fluoro-fenil) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il]-piperazin-1-il}-2-metil-butan-2-ol; 2- (4-fluoro-fenil) -6- (S) -hexahidro-pirrolo[1, 2-a]pirazin-2-il-3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 6- ( (1S, 4S) -2, 5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il) -2- (4-fluoro-fenil) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2-{5-[2- (4-fluoro-fenil) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il]- (1S, 4S) -2, 5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il}-etanol;

2- (4-fluoro-fenil) -6- (5-isopropil- (1S, 4S) -2, 5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (4-fluoro-fenil) -6-hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il-3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (4-fluoro-fenil) -6- (5-metil-hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (4-fluoro-fenil) -6- (5-isopropil-hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2-{ (5-[2- (4-fluoro-fenil) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il]-hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il}-etanol;

2- (4-fluoro-fenil) -6- (5-bencil-hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 9-[2- (4-fluoro-fenil) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il]-2, 9-diaza-espiro[5.5]undecano; 9-[2- (4-fluoro-fenil) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il]-1-oxa-4, 9-diaza-espiro[5.5]undecano; 6-[1, 3']bipirrolidinil-1'-il-2- (4-fluoro-fenil) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (4-fluoro-fenil) -3-piridazin-4-il-6- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -imidazo[1, 2-b]piridazina;

2- (3, 5-dimetil-fenil) -3-piridazin-4-il-6- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (3, 5-difluoro-fenil) -3-piridazin-4-il-6- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (3, 5-dicloro-fenil) -3-piridazin-4-il-6- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (3, 5-di (trifluorometil) -fenil) -3-piridazin-4-il-6- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -imidazo[1, 2-b]piridazina; (+/-) -{4-[2- (4-fluoro-fenil) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il]-piperazin-2-il}-metanol;

(+/-) -6- (3-fluorometil-piperazin-1-il) -2- (4-fluoro-fenil) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 6- (5-Metil-hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -2-fenil-3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (3-fluoro-fenil) -6- (5-metil-hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (4-fluoro-fenil) -7-metil-6- (5-metil-hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina; 2- (4-fluoro-fenil) -8-metil-6- (5-metil-hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina;

2- (3, 4-difluoro-fenil) -6- (5-metil-hexahidro-pirrolo[3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il) -3-piridazin-4-il-imidazo[1, 2-b]piridazina.

14. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IIa) : en la que R2, R7 y R8 son tales como se han definido en la reivindicación 1 y X6 representa un grupo saliente, tal como un halógeno, con una amina de fórmula general (IIb) :

en la que N, L, A y B son tales como se han definido en la reivindicación 1, en un disolvente polar.

15. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IIIa) :

en la que A, L, B, R7 y R8 son tales como se han definido en la reivindicación 1, con un derivado 2-bromo-2 (piridazin-4-il) -etan-1-ona de fórmula general (IIIb) :

en la que R2 es tal como se ha definido en la reivindicación 1, en un disolvente polar.

16. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (IVa) :

en la que A, L, B, R7 y R8 son tales como se han definido en la reivindicación 1, con un derivado de arilo de fórmula general (IVb) :

M-R2 (IVb)

en la que R2 es tal como se ha definido en la reivindicación 1, y M representa un grupo trialquilestannilo o un grupo dihidroxiborilo o dialquiloxiborilo, en presencia de un catalizador en un disolvente.

17. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas siguientes:

a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (V) :

en la que R2, A, L, B, R7 y R8 son tales como se han definido en la reivindicación 1, con piridazina y un cloroformiato de alquilo para obtener un compuesto de fórmula general (VI) :

en la que R2, A, L, B, R7 y R8 son tales como se han definido en la reivindicación 1;

b) se hace reaccionar el compuesto de fórmula general (VI) obtenido en la etapa precedente con orto-cloranilo en un disolvente.

18. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 13, en estado de base o de sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.

19. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en estado de base o de sal de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

20. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su utilización para el 15 tratamiento o la prevención de trastornos del sueño y trastornos del ritmo circadiano.

21. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su utilización para el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con la dependencia de las sustancias de abuso.

22. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su utilización para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.

23. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su utilización para el tratamiento o la prevención de enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de las células.

24. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 23, caracterizado porque las células son células tumorales.