5-Ciano-tienopiridinas para el tratamiento de tumores.

Compuestos de la fórmula I

donde

R1 significa Het

R2,

R3 significan, cada uno, independientemente entre sí, H, A, AlkNH2, AlkNHA, AlkNAA', AlkNHSO2A, AlkOH,AlkOA, AlkCic, AlkCicAlkOH, AlkCicAlkOA, AlkCicAlkCOOA, AlkCicAlkC0OH, AlkHet1, AlkOAlkOH, AlkOAlkOA,AlkOAlkNH2, AlkOAlkNHA, AlkOAlkNAA', AlkCHOH(CH2)nOH, AlkO(CH2)mHet1 o AlkAr, en cuyo caso uno de lossustituyentes R2 y R3 - H,

R2 y R3 juntos también pueden ser una cadena de alquileno con 1 a 6 átomos de C, donde uno o dos grupos CH2 noadyacentes pueden reemplazarse por átomos de N y/o O y/o donde 1 a 6 átomos de H pueden estar reemplazadospor A, OH, OA, (CH2)nHet1, SO2A y/o Hal,

Alk significa alquileno con 1 a 6 átomos de C, donde 1 a 4 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br,Cic significa cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C, donde 1 a 4 átomos de H pueden estar reemplazados por A, Hal,OH y/o OA,

Het significa benzofuranilo que pueden estar mono- o bisustituido con A,

Het' significa un heterociclo monocíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cualpuede estar mono-, bi- o trisustituido con A, OH, OA, Hal, SO2A y/o ≥O (oxígeno de carbonilo),

Ar significa fenilo que está sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido con A, OH, OA, Hal, SO2NH2, SO2NA y/o SO2NAA',A, A' significan, cada uno, independientemente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado, con 1-10 átomos de C,donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br,

Hal significa F, Cl, Br o I,

m significa 1, 2, 3, 4,

n significa 0, 1, 2, 3, 4

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

5. Ciano-tienopiridinas para el tratamiento de tumores Antecedentes de la invención

Es objeto fundamental de la presente invención descubrir nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellos que pueden utilizarse para producir medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos y al uso de compuestos en los cuales la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señalizaciones de quinasas, principalmente las quinasas del receptor de TGA-beta, desempeñan un papel; además, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por las quinasas.

El factor de crecimiento transformante beta (Transforming growth factor beta) es el prototipo de la superfamilia TGFbeta, una familia de factores de crecimiento pleiotróficos, altamente preservados, los cuales ejercen funciones importantes, tanto durante el desarrollo embrionario, como también en el organismo adulto. En mamíferos se han identificado tres isoformas de TGF-beta (TGF-beta 1, 2 y 3) , en cuyo caso TGF-beta 1 representa la isoforma más frecuente (Kingsley (1994) Genes Dev 8:133-146) . TGF-beta 3 se expresa, por ejemplo, solo en células mesenquimáticas; mientras que TGF-beta 1 se encuentra en células mesenquimáticas y epiteliales. TGF-beta se sintetiza como preproteína y se libera en forma inactiva a la matriz extracelular (Der y nck (1985) Nature 316: 701705; Bottinger (1996) PNAS 93: 5877-5882) . Junto a la pro-región escindida que también se denomina Péptido asociado a la latencia (LAP por Latency Associated Peptide) y permanece asociada con la región madura, una de las 4 isoformas de las proteínas de enlazamiento de TGF-beta latentes (LTBP 1-4) también puede estar enlazada a TGF-beta (Gentr y (1988) Mol Cell Biol 8: 4162-4168, Munger (1997) Kindey Int 51: 1376-1382) . La activación del complejo inactivo necesaria para el desenvolvimiento de la acción biológica de TGF-beta no se ha aclarado aun completamente. Sin embargo, un procesamiento proteolítico, por ejemplo por plasmina, plasma transglutaminasa o trombospondina es ciertamente necesario (Munger (1997) Kindey Int 51: 1376-1382) . El TGF-beta activado por ligando proporciona su acción biológica a través de tres receptores de TGF-beta en la membrana, los receptores de tipo I y tipo II expresados ubicuamente y los receptores de tipo II betaglicano y endoglina, y este último se expresa solo en células endoteliales (Gougos (1990) J Biol Chem 264: 8361-8364, Loeps-Casillas (1994) J Cell Biol 124:557568) . Ninguno de los dos receptores TGF-beta tipo III poseen un dominio de quinasa intracelular que haga posible una transmisión de señalización a la célula. Puesto que los receptores de TGF-beta tipo III enlazan todas las tres isoformas de TGF-beta con alta afinidad y el receptor de TGF-beta tipo II también posee una afinidad superior para ligandos enlazados al receptor tipo III, la función biológica consiste supuestamente en la regulación de la disponibilidad de los ligandos para receptores de TGF-beta tipo I y tipo II (Lastres (1996) J Cell Biol 133:1109-1121; Lopes-Casillas (1993) Cell 73: 1435-1344) . Los receptores tipo I y tipo II estructuralmente relacionados de una manera estrecha poseen en la región cito plasmática un domino de serina/treonina-quinasa que es responsable por la transmisión de señalización. El receptor de TGF-beta tipo II se enlaza a TGF-beta, después de lo cual el receptor de TGA-beta tipo I se vuelve componente de este complejo transmisor de señalización. El domino de serina/treonina quinasa del receptor de tipo II es activo por constitución y puede fosforilar en este complejo los residuos de serilo en el, así llamado, dominio GS del receptor tipo I. Esta fosforilación activa la quinasa del receptor tipo I, que ahora por su parte es capaz de fosforilar los mediadores de señalización intracelular, las proteínas SMAD y de esta manera inicia una transmisión de señalización intracelular (resumen en Der y nck (1997) Biochim Biophys Acta 1333: F105-F150) .

Las proteínas de la familia SMAD sirven como sustratos para todas las quinasas de receptor de familia de TGA-beta. Hasta ahora se han identificado 8 proteínas SMAD que se dividen en 3 grupos: (1) SMADs asociados a receptor (R-SMADs) son sustratos directos de las quinasas de receptor de TGF-º (SMAD1, 2, 3, 5, 8) ; (2) co-SMADs que se asocian con los R-Smads durante la cascada de señalización (SMAD4) ; y (3) SMADs inhibidores (SMAD6, 7) , los cuales inhiben la actividad de las proteínas de SMAD arriba mencionadas. De los diferentes R-SMADs, SMAD2 y SMAD3 son los mediadores de señalización específicos de TGF-beta. En la cascada de señalización de TGF-beta, se fosforilan de esta manera SMAD2/SMAD3 del receptor de TGF-beta tipo I, por lo cual pueden asociarse con SMAD4. El complejo obtenido de SMAD2/SMAD3 y SMAD4 puede ahora ser translocado al núcleo de la célula y allí puede iniciar la transcripción de los genes regulados por TGF-beta, directamente o por medio de otras proteínas (resumen en Itoh (2000) Eur J Biochem 267: 6954-6967; Shi (2003) Cell 113: 685-700) .

El espectro de las funciones de TGF-beta es de una variación amplia y depende del tipo de célula y del estado de diferenciación (Roberts (1990) Handbook of Experimental Pharmacology: 419-472) . A las funciones celulares que se ven influenciadas por TGF-beta pertenecen: la apoptosis, la proliferación, diferenciación, movilidad y adhesión celular. De manera correspondiente, TGF-beta desempeña un papel importante en los más diversos procesos biológicos. Durante el desarrollo embrionario, se expresa en los sitios de la morfogénesis y principalmente en los sitios con interacción epitelial-mesenquimática e induce allí importantes procesos de diferenciación (Pelton (1991) J Cell Biol 115:1091-1105) . Una función clave también ejerce TGF-beta en la auto-regeneración y en el mantenimiento

del estado no diferenciado de las células madre (Mishra (2005) Science 310: 68-71) . Además, TGF-beta también participa en funciones importantes de la regulación del sistema inmunitario. En términos generales actúa de manera inmuno-depresiva ya que, entre otras, inhibe la proliferación de linfocitos y restringe la actividad de los macrófagos de tejido. De este modo, TGF-beta permite disminuir nuevamente las reacciones inflamatorias y ayuda así a evitar reacciones inmunitarias excesivas (Bogdan (1993) Ann NY Acad Sci 685: 713-739, resumen en Letterio (1998) Annu Rev Immunol 16: 137-161) . Otra función de TGF-beta es la regulación de la proliferación celular. TGF-beta inhibe el crecimiento de células de procedencia endotelial, epitelial y hematopoyética, pero promueve el crecimiento de células de origen mesenquimático (Tucker (1984) Science 226:705-707, Shipley (1986) Cancer Res 46:2068-2071, Shipley (1985) PNAS 82: 4147-4151) . Otra función importante de TGF-beta es la regulación de adhesión celular y de las interacciones célula-célula. TGF-beta promueve la formación de la matriz extracelular mediante inducción de proteínas de la matriz extracelular como, por ejemplo, fibronectina y colágeno. TGF-beta adicionalmente reduce la expresión de metaloproteasas que degradan la matriz extracelular y de inhibidores de las metaloproteasas (Roberts (1990) Ann NY Acad Sci 580: 225-232; Ignotz (1986) J Biol Chem 261: 4337-4345; Overall (1989) J Biol Chem 264: 1860-1869) ; Edwards (1987) EMBO J 6: 1899-1904) .

El amplio espectro de acción de TGF-beta implica que TGF-beta desempeña un papel importante en muchas situaciones fisiológicas tales como la cicatrización de heridas, y en procesos patológicos como cáncer y fibrosis.

TGF-beta es uno de los factores de crecimiento claves en la cicatrización de heridas (resumen en O’Kane (1997) Int J Biochem Cell Biol 29: 79-89) . Durante la fase de granulación, se libera TGF-beta en el lugar de la lesión desde las plaquetas sanguíneas. TGF-beta regula después su propia producción en macrófagos e induce la secreción de otros factores de crecimiento, por ejemplo mediante monocitos. Las funciones más importantes durante la cicatrización de heridas incluyen la estimulación de la quimiotaxis de células inflamatorias, la síntesis de matriz extracelular y la regulación de la proliferación, diferenciación y expresión génica de todos los tipos de célula involucrados en el proceso de cicatrización de heridas.

En condiciones patológicas, estos efectos proporcionados por TGF-beta, principalmente la regulación de la producción de matriz extracelular (ECM) pueden conducir a fibrosis o a cicatrices en la piel (Border (1994) N Engl J Med 331: 1286-1292) .

Para los desórdenes fibróticos, nefropatía diabética y glomeronefritis ha podido detectarse... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

donde R1 significa Het

R2, R3 significan, cada uno, independientemente entre sí, H, A, AlkNH2, AlkNHA, AlkNAA’, AlkNHSO2A, AlkOH, AlkOA, AlkCic, AlkCicAlkOH, AlkCicAlkOA, AlkCicAlkCOOA, AlkCicAlkC0OH, AlkHet1, AlkOAlkOH, AlkOAlkOA, AlkOAlkNH2, AlkOAlkNHA, AlkOAlkNAA’, AlkCHOH (CH2) nOH, AlkO (CH2) mHet1 o AlkAr, en cuyo caso uno de los sustituyentes R2 y R3 t H,

R2 y R3 juntos también pueden ser una cadena de alquileno con 1 a 6 átomos de C, donde uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden reemplazarse por átomos de N y/o O y/o donde 1 a 6 átomos de H pueden estar reemplazados por A, OH, OA, (CH2) nHet1, SO2A y/o Hal,

Alk significa alquileno con 1 a 6 átomos de C, donde 1 a 4 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br,

Cic significa cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C, donde 1 a 4 átomos de H pueden estar reemplazados por A, Hal, OH y/o OA, Het significa benzofuranilo que pueden estar mono- o bisustituido con A, Het’ significa un heterociclo monocíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual

puede estar mono-, bi- o trisustituido con A, OH, OA, Hal, SO2A y/o =O (oxígeno de carbonilo) , Ar significa fenilo que está sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido con A, OH, OA, Hal, SO2NH2, SO2NA y/o SO2NAA’,

A, A’ significan, cada uno, independientemente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado, con 1-10 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br, Hal significa F, Cl, Br o I, m significa 1, 2, 3, 4, n significa 0, 1, 2, 3, 4 así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos según la reivindicación 1, donde R2 significa H, A, AlkNH2, AlkNHA, AlkNAA’, AlkNHSO2A, AlkOH, AlkOA, AlkCic, AlkCicAlkOH, AlkCicAlkOA, AlkCicAlkCOOA, AlkCicAlkCOOH, AlkHet1, AlkOAlkOH, AlkOAlkOA, AlkOAlkNH2, AlkOAlkNHA, AlkOAlkNAA’, AlkCHOH (CH2) nOH, AlkO (CH2) mHet1 o AlkAr y

R3 significa H y

sus solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, donde R2 y R3 juntos también pueden ser una cadena de alquileno con 1 a 5 átomos de C, donde un grupo CH2 no adyacente puede estar reemplazado por un átomo de N o de O y/o donde 1 o 2 átomos de H pueden estar reemplazados por A, OH, OA, (CH2) nHet1, y/o SO2A, así como sus solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, donde Het1 significa un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar mono-, bi- o trisustituido con A, Hal, SO2A y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

así como sus solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, donde Ar significa fenilo, el cual está monosustituido con SO2NH2, SO2NA o SO2NAA’,

así como sus solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos seleccionados del grupo de 3, 6-Diamino-4-benzofuran-2-il-5-ciano-tieno[2, 3-b]piridina-2-carboxamida, 3, 6-Diamino-4-benzofuran-5-il-5-ciano-tieno[2, 3-b]piridina-2-carboxamida, 3, 6-Diamino-5-ciano-4- (5-metil-benzofuran-2-il) -tieno[2, 3-b]piridina-2-carboxamida, 3-Amino-4-benzofuran-2-il-5-ciano-6-[3- (4-metil-piperazin-1-il) -propilamino]-tieno[2, 3-b]piridina-2-carboxamida, 3-Amino-6- (4-amino-butilamino) -4-benzofuran-2-il-5-ciano-tieno[2, 3-b]piridina-2-carboxamida.

3. Amino-4-benzofuran-2-il-5-ciano-6-morfolin-4-il-tieno[2, 3-b]piridina-2-carboxamida, 3-Amino-4-benzofuran-2-il-5-ciano-6- (4-metil-piperazin-1-il) -tieno[2, 3-b]piridina-2-carboxamida, 3-Amino-4-benzofuran-2-il-5-ciano-6- (3-piperidin-1-il-propilamino) -tieno[2, 3-b]piridina-2-carboxamida, 3-Amino-4-benzofuran-2-il-5-ciano-6- (3-morfolin-4-il-propilamino) -tieno[2, 3-b]piridina-2-carboxamida, 3-Amino-4-benzofuran-2-il-5-ciano-6-[4- (4-metil-3-oxo-piperazin-1-il) -piperidin-1-il]-tieno[2, 3-b]piridina-2

carboxamida, 3-Amino-4-benzofuran-2-il-5-ciano-6-[2- (2-hidroxi-etoxi) -etilamino]-tieno[2, 3-b]piridina-2-carboxamida, 3-Amino-4-benzofuran-2-il-5-ciano-6-[2- (4-metil-piperazin-1-il) -etilamino]-tieno[2, 3-b]piridina-2-carboxamida, 3-Amino-4-benzofuran-2-il-5-ciano-6- (3-hidroxi-pirrolidin-1-il) -tieno[2, 3-b]piridina-2-carboxamida, 3-Amino-4-benzofuran-2-il-5-ciano-6- (2, 3-dihidroxi-propilamino) -tieno[2, 3-b]piridina-2-carboxamida, 3-Amino-4-benzofuran-2-il-5-ciano-6-[ (3-hidroxi-ciclobutilmetil) -amino]-tieno[2, 3-b]piridina-2-carboxamida, 3-Amino-4-benzofuran-2-il-5-ciano-6- (4-etansulfonil-piperazin-1-il) -tieno[2, 3-b]piridina-2-carboxamida, 3-Amino-4-benzofuran-2-il-5-ciano-6-