5-Anilinoimidazopiridinas y métodos de uso.

Un compuesto de fórmula I:

y sales del mismo, en la que:

Z1 es CR1;

R1 es H, alquilo C1-C3, halo, CF3, CHF2, CN, ORA o NRARA;

R1' es H, alquilo C1-C3, halo, CF3, CHF2, CN, ORA o NRARA;

donde cada RA es independientemente H o alquilo C1-C3;

Z2 es CR2;

Z3 es CR3 o N;

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(≥Y')R11, -(CR14R15)nC(≥Y')OR11, -(CR14R15)nC(≥Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(≥Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(≥Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(≥Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11 , -(CR14R15)nOC(≥Y')R11, -(CR14R15)nOC(≥Y')OR11, -(CR14R15)nOC(≥Y')NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11), -(CR14R15)nOP(≥Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)nSC(≥Y')R11, -(CR14R15)nSC(≥Y')OR11, -(CR14R15)nSC(≥Y')NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo,heterociclilo, arilo y heteroarilo;

R4 es H, alquilo C1-C6 o carbociclilo C3-C4;

Y es W-C(O)- o W';

W es **Fórmula**

5. Anilinoimidazopiridinas y métodos de uso.

Campo de la invención La invención se refiere a imidazopiridinas con actividad anti-neoplásica y más específicamente a imidazopiridinas que inhiben la actividad MEK quinasa. La invención también se refiere a los usos médicos de los compuestos para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o para la inhibición de crecimiento celular anormal o para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

Antecedentes de la invención En la búsqueda por comprender cómo Ras transmite señales extracelulares de crecimiento, la vía de MAP (proteína actividad por mitógenos) quinasa (MAPK) ha surgido como la vía crucial entre Ras unido a membrana y el núcleo. La vía de MAPK abarca una cascada de eventos de fosforilación que implican tres quinasas clave, concretamente Raf, MEK (MAP quinasa quinasa) y ERK (MAP quinasa) . Ras unido a GTP activo provoca la activación y fosforilación indirecta de la Raf quinasa. Raf entonces fosforila MEK1 y 2 en dos restos de serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431) . MEK activada entonces fosforila únicamente sus sustratos conocidos, las MAP quinasas, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK por MEK sucede en Y204 y T202 para ERK1 e Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431) . ERK fosforilada dimeriza y después se traslada al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615) . En el núcleo, ERK está implicada en varias funciones celulares importantes, incluyendo aunque sin limitación el transporte nuclear, la transducción de señales, la reparación del ADN, el ensamblaje del nucleosoma y la translocación, y el procesamiento y traducción del ARNm (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354) . Globalmente, el tratamiento de células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2 que provoca la proliferación y, en algunos casos, la diferenciación (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139) .

Ha habido fuertes evidencias de que mutaciones genéticas y/o sobre-expresión de las proteína quinasas implicadas en la vía de MAP quinasa conduce a una proliferación celular incontrolada y, finalmente, a la formación de tumores, en enfermedades proliferativas. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que provocan la activación continua de esta vía debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo Tas unido a GTP activado, de nuevo provocando la activación de la vía de MAP quinasa. Se hallan formas oncogénicas mutadas de Ras en el 50 % de los cánceres de colon y >90 % de los cánceres pancreáticos así como en muchos otros tipos de cánceres (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837) . Recientemente, se han identificado mutaciones en bRaf en más del 60 % de los melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954) . Estas mutaciones en bRaf provocan una cascada de MAP quinasa constitutivamente activa. Estudios de muestras de tumor primario y líneas celulares también han mostrado una activación constitutiva o sobre-activación de la vía de MAP quinasa en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñón (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822) .

MEK ha surgido como una diana terapéutica atractiva en la vía de la cascada de MAP quinasa. MEK, corriente debajo de Ras y Raf, es altamente específica para la fosforilación de MAP quinasa; de hecho, los únicos sustratos conocidos para la fosforilación por MEK son las MAP quinasas, ERK1 y 2. La inhibición de MEK ha demostrado 45 tener beneficio terapéutico potencial en varios estudios. Por ejemplo, inhibidores de molécula pequeña de MEK han demostrado inhibir el crecimiento de tumores humanos en xenoinjertos de ratones desnudos, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7) , 810-816) ; Trachet et al., AACR Abr. 6-10, 2002, Póster nº 5426; Tecle, H. IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002) , bloquear la alodinia estática en animales (documento WO 01/05390 publicado el 25 de enero de 2001) e inhibir el crecimiento de células de leucemia mieloide aguda (Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6) , 851-859) .

También se han analizado varios inhibidores de molécula pequeña de MEK en, por ejemplo, el documento WO 02/06213, el documento WO 03/077855 y el documento WO 03/077914. El documento US 2005/153942 desvela inhibidores de MEK que se basan en pirazolo-piridinas sustituidas por grupos N-alcoxi-carboxamida y grupos 55 fenilamino adyacentes. El documento US 2005/049276 describe inhibidores adicionales de MEK basados en imidazopiridinas sustituidas por grupos N-hidroxialquil-carboxamida y fenilamino adyacentes. Aún existe la necesidad de nuevos inhibidores de MEK como agentes terapéuticos eficaces y seguros para tratar diversas patologías proliferativas, tales como afecciones relacionadas con la hiperactividad de MEK, así como enfermedades moduladas por la cascada de MEK.

Sumario de la invención La invención se refiere, en líneas generales, a imidazopiridinas de fórmula I (y/o solvatos, hidratos y/o sales de las mismas) con actividad anti-neoplásica y/o anti-inflamatoria, y más específicamente con actividad inhibidora de MEK 65 quinasa. Ciertos trastornos hiperproliferativos e inflamatorios se caracterizan por la modulación de la función MEK quinasa, por ejemplo mediante mutaciones o sobre-expresión de las proteínas. Por consiguiente, los compuestos de la invención y las composiciones de los mismos son útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como cáncer y/o enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide.

y sales de los mismos, en la que:

Z1 es CR1; R1 es H, alquilo C1-C3, halo, CF3, CHF2, CN, ORA o NRARA; R1' es H, alquilo C1-C3, halo, CF3, CHF2, CN, ORA, o NRARA;

donde cada RA es independientemente H o alquilo C1-C3; Z2 es CR2; Z3 es CR3 o N; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, - (CR14R15) nC (=Y') R11, (CR14R15) nC (=Y') OR11, - (CR14R15) nC (=Y') NR11R12, - (CR14R15) nNR11R12, - (CR14R15) nOR11, - (CR14R15) nSR11,

(CR14R15) nNR12C (=Y') R11, - (CR14R15) nNR12C (=Y') OR11, - (CR14R15) nNR13C (=Y') NR11R12, - (CR14R15) nNR12SO2R11, (CR14R15) nOC (=Y') R11, - (CR14R15) nOC (=Y') OR11, - (CR14R15) nOC (=Y') NR11R12, - (CR14R15) nOS (O) 2 (OR11) , (CR14R15) nOP (=Y') (OR11) (OR12) , - (CR14R15) nOP (OR11) (OR12) , - (CR14R15) nS (O) R11, - (CR14R15) nS (O) 2R11, (CR14R15) nS (O) 2NR11R12, - (CR14R15) nS (O) (OR11) , - (CR14R15) nS (O) 2 (OR11) , - (CR14R15) nSC (-Y') R11, (CR14R15) nSC (=Y') OR11, - (CR14R15) nSC (=Y') NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo,

heterociclilo, arilo y heteroarilo; R4 es H, alquilo C1-C6 o carbociclilo C3-C4; Y es W-C (O) - o W'; W es R5 es H o alquilo C1-C12; X1 se selecciona entre R11' y -OR11'; cuando X1 es R11', X1 se toma opcionalmente junto con R5 y el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo saturado o insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, - (CR19R20) nC (=Y') R16, - (CR19R20) n C (=Y') OR16, - (CR19R20) C (=Y') NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) n-SR16, (CR19R20) nNR16C (=Y') R17, - (CR19R20) nNR16C (=Y') OR17, - (CR19R20) , NR18C (=Y') NR16R17, - (CR19R20) nNR17SO2R16, (CR19R20) nOC (=Y') R16, - (CR19R20) nOC (=Y') OR16, - (CR19R21) nOC (=Y') NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) , (CR19R20) nOP (=Y') (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nS (O) R16, - (CR19R20) nS (O) 2R16, (CR19R20) nS (O) 2NR16R17, - (CR19R21) nS (O) (OR16) , - (CR19R20) nS (O) 2 (OR16) , - (CR19R20) nSC (=Y') R16,

(CR19R20) nSC (=Y') OR16, - (CR19R20) n SC (=Y') NR16R17 y R21; cada R11' es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R11, R12 y R13 son independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,

o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, alquilo C1-C6, -OH, -SH, O (alquilo C1-C6) , -S (alquilo C1-C6) , -NH2, -NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) 2, -SO2 (alquilo C1-C6) , -CO2H, CO2 (alquilo C1-C6) , -C (O) NH2, -C... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

y sales del mismo, en la que:

Z1 es CR1; R1 es H, alquilo C1-C3, halo, CF3, CHF2, CN, ORA o NRARA; R1' es H, alquilo C1-C3, halo, CF3, CHF2, CN, ORA o NRARA;

donde cada RA es independientemente H o alquilo C1-C3; Z2 es CR2; Z3 es CR3 o N; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, - (CR14R15) nC (=Y') R11, (CR14R15) nC (=Y') OR11, - (CR14R15) nC (=Y') NR11R12, - (CR14R15) nNR11R12, - (CR14R15) nOR11, - (CR14R15) nSR11,

(CR14R15) nNR12C (=Y') R11, - (CR14R15) nNR12C (=Y') OR11, - (CR14R15) nNR13C (=Y') NR11R12, - (CR14R15) nNR12SO2R11, (CR14R15) nOC (=Y') R11, - (CR14R15) nOC (=Y') OR11, - (CR14R15) nOC (=Y') NR11R12, - (CR14R15) nOS (O) 2 (OR11) , (CR14R15) nOP (=Y') (OR11) (OR12) , - (CR14R15) nOP (OR11) (OR12) , - (CR14R15) nS (O) R11, - (CR14R15) nS (O) 2R11, (CR14R15) nS (O) 2NR11R12, - (CR14R15) nS (O) (OR11) , - (CR14R15) nS (O) 2 (OR11) , - (CR14R15) nSC (=Y') R11, (CR14R15) nSC (=Y') OR11, - (CR14R15) nSC (=Y') NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo,

heterociclilo, arilo y heteroarilo; R4 es H, alquilo C1-C6 o carbociclilo C3-C4; Y es W-C (O) - o W'; W es R5 es H o alquilo C1-C12; X1 se selecciona entre R11' y -OR11'; cuando X1 es R11', X1 se toma opcionalmente junto con R5 y el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo saturado o insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, - (CR19R20) nC (=Y') R16,

(CR19R20) nC (=Y') OR16, - (CR19R20) nC (=Y') NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) n-SR16, (CR19R20) n NR16C (=Y') R17, - (CR19R20) nNR16C (=Y') OR17, - (CR19R20) n NR18C (=Y') NR16R17, - (CR19R20) nNR17SO2R16, - (CR19R20) nOC (=Y') R16, - (CR19R20) nOC (=Y') OR16, - (CR19R20) nOC (=Y') NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) , (CR19R20) nOP (=Y') (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nS (O) R16, - (CR19R20) nS (O) 2R16, (CR19R20) nS (O) 2NR16R17, - (CR19R20) nS (O) (OR16) , - (CR19R20) nS (O) 2 (OR16) , - (CR19R20) n SC (=Y') R16,

(CR19R20) nSC (=Y') OR16, - (CR19R20) n SC (=Y') NR16R17 y R21; cada R11' es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R", R12 y R13 son independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,

o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, alquilo C1-C6, -OH, -SH, O (alquilo C1-C6) , -S (alquilo C1-C6) , -NH2, -NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) 2, -SO2 (alquilo C1-C6) , -CO2H, CO2 (alquilo C1-C6) , -C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C6) , -C (O) N (alquilo C1-C6) , -N (alquil C1-C6) C (O) (alquilo C1-C6) ,

-NHC (O) (alquilo C1-C6) , -NHSO2 (alquilo C1-C6) , -N (alquil C1-C6) SO2 (alquilo C1-C6) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C6) , -SO2N (alquil C1-C6) 2, -OC (O) NH2, -OC (O) NH (alquilo C1-C6) , -OC (O) N (alquilo C1-C6) , -OC (O) O (alquil C1-C6) , NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquil C1-C6) 2, -N (alquil C1-C6) C (O) NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1C6) C (O) N (alquil C1-C6) 2, -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquil C1-C6) 2, -NHC (O) O (alquilo C1-C6) y N (alquil C1-C6) C (O) O (alquilo C1-C6) ;

R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo y heteroarilo; W' es es cada X2 es independientemente O, S o NR9; cada R7 se selecciona independientemente entre H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, - (CR14R15) nC (=Y') R11, (CR14R15) nC (=Y') OR11, - (CR14R15) nC (=Y') NR11R12, - (CR14R15) nNR11R12, - (CR14R15) nOR11, - (CR14R15) nSR11,

(CR14R15) nNR12C (=Y') R11, - (CR14R15) nNR12C (=Y') OR11, - (CR14R15) nNR13C (=Y') NR11R12, - (CR14R15) nNR12SO2R11, (CR14R15) nOC (=Y') R11, - (CR14R15) nOC (=Y') OR11, - (CR14R15) nOC (=Y') NR11R12, - (CR14R15) nOS (O) 2 (OR11) , (CR14R15) nOP (=Y') (OR11) (OR12) , - (CR14R15) nOP (OR11) (OR12) , - (CR14R15) nS (O) R11, - (CR14R15) nS (O) 2R11, (CR14R15) nS (O) 2NR11R12, - (CR14R15) nS (O) (OR11) , - (CR14R15) nS (O) 2 (OR11) , - (CR14R15) nSC (=Y') R11, (CR14R15) nSC (=Y') OR11, - (CR14R15) nSC (=Y') NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo,

heterociclilo, arilo y heteroarilo; cada R8 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo y heteroarilo; R9 se selecciona entre H, - (CR14R15) nC (=Y') R11, - (CR14R15) nC (=Y') OR11, - (CR14R15) nC (=Y') NR11R12, (CR14R15) qNR11R12, - (CR14R15) qOR11, - (CR14R15) qSR11, - (CR14R15) qNR12C (=Y') R11, - (CR14R15) qNR12C (=Y') OR11, (CR14R15) qNR13C (=Y') NR11R12, - (CR14R15) qNR12SO2R11, - (CR14R15) qOC (=Y') R11, - (CR14R15) qOC (=Y') OR11,

(CR14R15) qOC (=Y') NR11R12, - (CR14R15) qOS (O) 2 (OR11) , - (CR14R15) qOP (=Y') (OR1) (OR12) , (CR14R15) qOP (OR11) (OR12) , - (CR14R15) nS (O) R11, - (CR14R15) nS (O) 2R11, - (CR14R15) nS (O) 2NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; R10 es H, alquilo C1-C6 o carbociclilo C3-C4;

X4 es R6 es H, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, -OCF3, -NO2, Si (alquilo C1-C6) 3, - (CR19R20) nNR16R17- (CR19R20) nOR16 o - (CR19R20) n-SR16;

R6'

es H, halo, alquilo C1-C6, carbociclilo, CF3, -OCF3, -NO2, -Si (alquilo C1-C6) 3, - (CR19R20) nNR16R17, 30 (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) n-SR16, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

p es 0, 1, 2 o 3;

n es 0, 1, 2 o 3;

q es 2 o 3;

en el que cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, 35 R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, R10, R11, R11', R12, R13, R14, R15 y RA está opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si (alquilo C1C6) 3, - (CR19R20) nC (=Y') R16, - (CR19R20) nC (=Y') OR16, - (CR19R20) nC (=Y') NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) nSR16, - (CR19R20) nNR16C (=Y') R17, - (CR19R20) nNR16C (=Y') OR17, (CR19R20) nNR18 (=Y') NR16R17, - (CR19R20) nNR17SO2R16, - (CR19R20) nOC (=Y') R16, - (CR19R20) nOC (=Y') OR16, (CR19R20) nOC (=Y') NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) , - (CR19R20) nOP (=Y') (OR16) (OR17) , (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nS (O) R16, - (CR19R20) nS (O) 2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17, (CR19R20) nS (O) (OR16) , - (CR19R20) nS (O) 2 (OR16) , - (CR19R20) nSC (=Y') R16, - (CR19R20) nSC (=Y') OR16, (CR19R20) nSC (=Y') NR16R17 y R21; cada R16, R17 y R18 es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo,

heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, -OCF3, CF3, -NO2 alquilo C1-C6, -OH, -SH, -O (alquilo C1-C6) , -S (alquilo C1-C6) , -NH2, -NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) 2, SO2 (alquilo C1-C6) , -CO2H-CO2 (alquilo C1-C6) , -C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C6) , -C (O) N (alquilo C1-C6) 2, N (alquilo C1-C6) C (O) (alquilo C1-C6) , -NHC (O) (alquilo C1-C6) , -NHSO2 (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) SO2 (alquilo C1-C6) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C6) , -SO2N (alquilo C1-C6) 2, -OC (O) NH2, -OC (O) NH (alquilo C1-C6) , OC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -OC (O) O (alquilo C1-C6) , -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquilo C1-C6) 2, N (alquilo C1-C6) C (O) NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) C (O) N (alquilo C1-C6) 2, -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , NHC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -NHC (O) O (alquilo C1-C6) y -N (alquilo C1-C6) C (O) O (alquilo C1-C6) ;

o R16 y R17 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 miembros que tienen 0-2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquilo C1-C6, -OH, -SH, O (alquilo C1-C6) , -S (alquilo C1-C6) , -NH2, -NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) 2, -SO2 (alquilo C1-C6) , -CO2H, CO2 (alquilo C1-C6) , -C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C6) , -C (O) N (alquilo C1-C6) 2, -N (alquilo C1-C6) C (O) (alquilo C1-C6) , -NHC (O) (alquilo C1-C6) , -NHSO2 (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) SO2 (alquilo C1-C6) , -SO2NH2, SO2NH (alquilo C1-C6) , -SO2N (alquilo C1-C6) 2, -OC (O) NH2, -OC (O) NH (alquilo C1-C6) , -OC (O) N (alquilo C1-C6) 2, OC (O) O (alquilo C1-C6) , -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) C (O) NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) C (O) N (alquilo C1-C6) 2, -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquilo C1-C6) 2, NHC (O) O (alquilo C1-C6) y -N (alquilo C1-C6) C (O) O (alquilo C1-C6) ; R19 y R20 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-carbociclilo, - (CH2) nheterociclilo y - (CH2) n-heteroarilo; R21 es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en el que cada miembro de R21 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, oxo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquilo C1-C6, -OH, -SH, -O (alquilo C1-C6) , -S (alquilo C1-C6) , -NH2, -NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1C6) 2, -SO2 (alquilo C1-C6) , -CO2H-CO2 (alquilo C1-C6) , -C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C6) , -C (O) N (alquilo C1-C6) 2, N (alquilo C1-C6) C (O) (alquilo C1-C6) , -NHC (O) (alquilo C1-C6) , -NHSO2 (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) SO2 (alquilo C1-C6) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C6) , -SO2N (alquil C1-C6) 2, -OC (O) NH2, -OC (O) NH (alquilo C1-C6) , OC (O) N (alquil C1-C6) 2, -OC (O) O (alquilo C1-C6) , -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquil C1-C6) 2, -N (alquil C1C6) C (O) NH (alquilo C1-C6) , -N (alquil C1-C6) C (O) N (alquil C1-C6) 2, -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquil C1C6) 2, -NHC (O) O (alquilo C1-C6) y -N (alquil C1-C6) C (O) O (alquilo C1-C6) ; cada Y' es independientemente O, NR22 o S; y R22 es H o alquilo C1-C12.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z3 es CR3.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 es H, metilo, CF3, Cl o F.

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es H o metilo.

5. El compuesto de la reivindicación 2 donde R1' es H.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que Y es W-C (O) , W es X1-N (R5) - y X1 se selecciona entre:

7. El compuesto de la reivindicación 5, en el que Y es W-C (O) , W es X1-N (R5) - y X1 se selecciona entre:

8. El compuesto de la reivindicación 6 o 7, en el que X4 se selecciona entre:

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que R4 es H o metilo.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R5 es H o metilo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre:

(2-Hidroxietoxi) -amida del ácido 5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -imidazo[1, 5-a]piridin-6-carboxílico; ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -imidazo[1, 5-a]piridin-6-carboxílico; ( (S) -2-Hidroxi-propoxi) -amida del ácido 5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -imidazo[1, 5-a]piridin-6-carboxílico; (2-Hidroxietoxi) -amida del ácido 5- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -imidazo[1, 5-a]piridin-6-carboxílico; ( (S) -2-Hidroxi-propoxi) -amida del ácido 5- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -imidazo[1, 5-a]piridin-6-carboxílico; ( (S) -2-hidroxi-propoxi) -amida del ácido 5- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -8-fluoro-imidazo[1, 5-a]piridin-6carboxílico; (2-Hidroxi-etoxi) -amida del ácido 8-fluoro-5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -imidazo [1, 5-a]piridin-6-carboxílico; ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 8-fluoro-5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -imidazo[1, 5-a]piridin-6carboxílico; ( (S) -2-hidroxi-propoxi) -amida del ácido 8-fluoro-5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -imidazo[1, 5-a]piridin-6-carboxílico; (2-Hidroxi-etoxi) -amida del ácido 5- (2-fluoro-metanosulfanil-fenilamino) -imidazo[1, 5-a]piridin-6-carboxílico; (2-Hidroxi-etoxi) -amida del ácido 5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -imidazo [1, 5-a]pirazin-6-carboxílico; ( (S) -2-Hidroxi-propoxi) -amida del ácido 5- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -imidazo[1, 5-a]pirazin-6-carboxílico;

(2-Hidroxi-etoxi) -amida del ácido 5- (4-ciclopropil-2-fluoro-fenilamino) -imidazo[1, 5-a]piridin-6-carboxílico;

(R) -N- (2, 3-dihidroxipropoxi) -5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) imidazo[1, 5-a]pirazin-6-carboxamida;

N-etoxi-5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) imidazo[1, 5-a]pirazin-6-carboxamida;

N- (ciclopropilmetoxi) -5- (2-fluoro-4-yodofenilamino) imidazo[1, 5-a]pirazin-6-carboxamida;

5. (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N-metilimidazo[1, 5-a]pirazin-6-carboxamida;

5. (4-bromo-2-fluorofenilamino) -N- (2-hidroxi-etoxi) imidazo[1, 5-a]pirazin-6-carboxamida;

(S) -5- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -N- (2-hidroxi-propoxi) imidazo[1, 5-a]pirazin-6-carboxamida;

(R) -5- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -N- (2, 3-dihidroxi-propoxi) imidazo[1, 5-a]pirazin-6-carboxamida; y

5. (4-bromo-2-fluorofenilamino) -N- (ciclopropil-metoxi) imidazo[1, 5-a]pirazin-6-carboxamida; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende adicionalmente un agente quimioterapéutico adicional.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende adicionalmente un agente anti-inflamatorio adicional.

15. Una composición farmacéutica de la reivindicación 12 o 13, para su uso en la inhibición del crecimiento celular anormal o en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

16. Una composición farmacéutica de la reivindicación 12 o 14, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero.

17. La composición de la reivindicación 12, para su uso en combinación con un agente quimioterapéutico adicional en el tratamiento del crecimiento celular anormal o un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, donde dicho agente quimioterapéutico adicional se administra de forma secuencial o consecutiva.

18. La composición de la reivindicación 12, para su uso en combinación con un agente anti-inflamatorio adicional en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero, donde dicho agente anti-inflamatorio adicional se administra de forma secuencial o consecutiva.

19. Uso de una composición de la reivindicación 12 o 13 en la fabricación de un medicamento para la inhibición del crecimiento celular anormal o para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

20. Uso de una composición de la reivindicación 12 o 14 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero.