4-(Indazolil)-1,4-dihidropiridinas sustituidas y procedimientos de uso de las mismas.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1 es un grupo de fórmula -NR7R8,

-NR9-C(≥O)-R10, -NR11-SO2-R12, -OR13, -S(≥O)n-R14 o -SO2-NR15R16, enla que

n es 0, 1 o 2,

R7, R8, R10, R12, R13 y R14 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, enlos que

(i) dichos cicloalquilo (C3-C7), fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de formaindependiente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), amino, mono-alquilamino (C1-C4), dialquilamino (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6).

4. (Indazolil) -1, 4-dihidropiridinas sustituidas y procedimientos de uso de las mismas La presente invención se refiere a derivados de 4- (indazolil) -1, 4-dihidropiridina novedosos que tienen actividad inhibidora de proteína tirosina cinasa, a un procedimiento para la preparación de los mismos y al uso de los mismos 5 para el tratamiento de enfermedades mediadas por c-Met o de afecciones mediadas por c-Met, en particular cáncer y otros trastornos proliferativos.

El cáncer es una de las enfermedades ampliamente extendidas más comunes. Más de 4, 4 millones de personas en todo el mundo se diagnosticaron de cáncer de mama, de colon, de ovario, de pulmón o de próstata en 2002, y más de 2, 5 millones de personas murieron de estas enfermedades devastadoras (Globocan 2002 Report, http://www10 dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm) . Solo en los Estados Unidos, en 2005 se pronosticaron más de 1, 25 millones de nuevos casos y más de 500.000 muertes por cáncer. La mayoría de estos nuevos casos era de suponer que fuesen cánceres del colon (∼100.000) , del pulmón (∼170.000) , de mama (∼210.000) y de próstata (∼230.000) . Se prevé que tanto la incidencia como la prevalencia del cáncer se incrementará en aproximadamente el 15% durante los próximos diez años, reflejando una tasa de crecimiento promedio del 1, 4% (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005; http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_Figures_2007.asp) .

Existen muchos modos en los que pueden desarrollarse los cánceres, lo cual es una de las razones por las que su terapia es difícil. Un modo es la transformación de células por oncoproteínas, que surgen a partir de proteínas celulares normales por mutaciones genéticas, que dan como resultado una activación no fisiológica de estas proteínas. Una familia de proteínas a partir de la que se deriva una serie de oncoproteínas son las tirosina cinasas (por ejemplo src cinasa) y en particular los receptores con actividad tirosina cinasa (RTK) . En las dos últimas décadas, numerosas vías de investigación han demostrado la importancia de la señalización mediada por receptores con actividad tirosina cinasa (RTK) en la regulación del crecimiento celular en mamíferos. Recientemente, se han logrado resultados clínicos con inhibidores de moléculas pequeñas selectivos de tirosina cinasas como agentes antitumorigénicos.

El receptor c-Met también es un receptor con actividad tirosina cinasa. Su potencial oncogénico se identificó a principios de los años 80, cuando se aisló una Met mutada de una línea celular de un osteosarcoma humano químicamente inducido que contenía el dominio cinasa del gen Met fusionado con un dominio de dimerización en su extremo N-terminal [C.S. Cooper et al., Nature 311: Cooper et al., Nature 311: 29-33 (1984) ].

La proteína Met celular es una proteína transmembrana heterodimérica sintetizada como un precursor de 190 kd de cadena sencilla [G.A. Rodrigues et al., Mol. Cell Biol. Rodrigues et al., Mol. Cell Biol. 11: 2962-70 (1991) ]. El precursor se escinde intracelularmente después del residuo aminoacídico 307 para formar la cadena α de 50 kD y la cadena β de 145 kd, que están conectadas por enlaces disulfuro. La cadena α es totalmente extracelular, mientras que la cadena β se extiende por la membrana plasmática. La cadena α está compuesta por un dominio N-terminal de unión, que junto con la cadena β media la unión de ligandos. El resto del ectodominio de la cadena α está

compuesto por un dominio rico en cisteína y cuatro dominios de inmunoglobulina y se continua por la región transmembrana y el dominio intracelular. El domino intracelular contiene un dominio yuxtamembrana, el dominio cinasa y un dominio C-terminal, que median la señalización cadena abajo. Después de la unión a ligando, se induce una dimerización del receptor y el dominio de cinasa se activa por una cascada de etapas de autofosforilación de tirosina en la región yuxtamembrana (Y1003) , el bucle de activación de cinasa (Y1234 e Y1235) y el dominio carboxilo terminal (Y1349 e Y1356) . Las Y1349 e Y1356 fosforiladas comprenden el sitio de acoplamiento multisustrato para la unión a proteínas adaptadoras necesarias para la señalización cadena abajo de c-Met [C. Ponzetto et al., Cell 77: 261-71 (1994) ]. Uno de los sustratos más cruciales para señalización de c-Met es la proteína Gab1 adaptadora de formación de estructura, que se une bien a Y1349 o a Y1356 por medio de un sitio de unión a fosfotirosina inusual (llamado mbs: sitio de unión a met) que produce una señal intracelular única prolongada. Otro 45 sustrato importante es la proteína adaptadora Grb2. Dependiendo del contexto celular, estos adaptadores median la activación de diversas rutas de señales intracelulares como las vías de señalización ERK/MAPK, PI3K/Akt, Ras, JNK, STAT, NFκB and β-catenina.

c-Met se activa de forma característica por el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) , también conocido como factor dispersor y sus variantes de corte y empalme, que es el único ligando biológicamente activo conocido [L. 50 Naldini et al., Oncogene 6: 501-4 (1991) ]. HGF tiene una estructura distinta que revela similitudes con proteinasas de la familia del plasminógeno. Está compuesto por un dominio amino terminal seguido por cuatro dominios kringle y un dominio de homología de serina proteasa, que no es enzimáticamente activo. De forma similar a c-Met, HGF se sintetiza como un precursor de cadena individual inactiva (pro-HGF) , que se escinde extracelularmente por serina proteasas (por ejemplo activadores de plasminógeno y factores de coagulación) y se convierten en un heterodímero 55 de cadenas α y β activo unido por enlaces disulfuro. HGF se une a los proteoglicanos de heparán sulfato con alta afinidad, que se mantienen principalmente asociados con la matriz extracelular y limitan su difusión. Los análisis de la estructura cristalina indican que HGF forma un dímero que, tras la unión a c-Met induce dimerización del receptor.

HGF se expresa por células mesenquimales, y su unión a c-Met, que se expresa ampliamente en particular en células epiteliales, dando como resultado efectos pleiotrópicos en una diversidad de tejidos incluyendo células epiteliales, endoteliales, neuronales y hematopoyéticas. Los efectos incluyen, de forma general, uno o todos los siguientes fenómenos: i) estimulación de mitogénesis; HGF se identificó por su actividad mitogénica en hepatocitos; ii) estimulación de invasión y migración; en un enfoque experimental independiente, HGF se identificó como factor dispersor basado en su inducción de motilidad celular (“dispersión”) ; y iii) estimulación de morfogénesis (tubulogénesis) . HGF induce la formación de túbulos ramificados a partir de células de riñón caninas en una matriz de colágeno. Además, la evidencia de ratones genéticamente modificados y de experimentos de cultivos celulares indican que c-Met actúa como un receptor de supervivencia y protege las células de apoptosis [N. Tomita et al., Circulation, 107; 1411-1417 (2003) ; S. Ding et al., Blood 101: 4816-4822 (2003) ; Q. Zeng et al., J. Biol. Chem. 277: 25203-25208 (2002) ; N. Horiguchi et al., Oncogene 21: 1791-1799 (2002) ; A. Bardelli et al., Embo J. 15: 6205-6212 (1996) ; P. Longati et al., Cell Death Differ. 3: 23-28 (1996) ; E.M. Rosen, Symp. Soc. Exp. Biol. 47: 227-234 (1993) ]. La ejecución coordinada de estos procedimientos biológicos por HGF da como resultado un programa genético específico denominado “crecimiento invasivo”.

En condiciones normales, c-Met y HGF son esenciales para el desarrollo embrionario en ratones, en particular para el desarrollo de la placenta y el hígado y para la migración direccional de mioblastos a partir de los somitas de los miembros. La disrupción genética de los genes c-Met o HGF da como resultado fenotipos idénticos que muestran su interacción única. El papel fisiológico de c-Met/HGF en el organismo adulto no se comprende tan bien, pero la evidencia experimental sugiere que están implicados en la curación de heridas, la regeneración de tejidos, la hemopoyesis y la homeostasia de los tejidos.

La identificación de la oncoproteína TPR-MET fue una primera pista de que c-Met podía desempeñar una función en la tumorogénesis. Otras evidencias sustanciales se derivan de una serie de diferentes enfoques experimentales. La sobreexpresión de c-Met o de HGF en células humanas y murinas induce tumorogenicicad y un fenotipo metastásico cuando se expresa en ratones atímicos. La sobreexpresión transgénica de c-Met o HGF induce tumorogénesis en ratones.

Lo más curioso es que las mutaciones sin sentido de c-Met o... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que R1 es un grupo de fórmula -NR7R8, -NR9-C (=O) -R10, -NR11-SO2-R12, -OR13, -S (=O) n-R14 o -SO2-NR15R16, en la que n es 0, 1 o 2,

R7, R8, R10, R12, R13 y R14 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-

C6) , cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en 10 los que (i) dichos cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) , di

alquilamino (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6) ,

y

(ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) , di-alquilamino (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo, 20 aminocarbonilo, mono-alquilamino (C1-C4) carbonilo, di-alquilamino (C1-C4) carbonilo, cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en los que dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están a su vez opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1

C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6) ,

R9 es alquilo (C1-C6) ,

R11 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) ,

o R11 y R12 están unidos y, tomados junto con el átomo de nitrógeno y grupo SO2 al que están unidos, forman un resto heterocíclico de la fórmula en las que * denota el punto de unión al resto indazol,

y

R17A y R17B están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y alquilo (C1-C4) ,

R15 y R16 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en los que

(i) dichos cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6) , y

(ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) , di-alquilamino (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquilamino (C1-C4) carbonilo, di-alquilamino (C1-C4) carbonilo, cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros,

en los que dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros están a su vez opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , di-alquilamino (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6) ,

o R15 y R16 están unidos y, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que puede contener un segundo heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S, y que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , di-alquilamino (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C6) ,

R2 es hidrógeno, fluoro, cloro o metilo,

R3 es ciano o un grupo de la fórmula -C (=O) -OR18 o -C (=O) -NR19R20, en la que R18 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C7) , o es cicloalquilo (C4-C7) ,

y

R19 y R20 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7) , en los que dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C7) ,

R4 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de fluoro, o es ciclopropilo o amino,

R5 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) , di-alquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en los que

(i) dicho sustituyente alcoxi (C1-C4) está opcionalmente adicionalmente sustituido con un residuo seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros,

y

(ii) dichos sustituyentes mono-alquilamino (C1-C4) y di-alquilamino (C1-C4) están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o dos residuos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi y alcoxi (C1-C4) ,

5º R5 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-C7) , fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) y di-alquilamino (C1-C4) ,

y

R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo.

2. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R1 es un grupo de la fórmula -NR7R8, -NR9-C (=O) -R10, -NR11-SO2-R12, -OR13, -S (=O) n-R14 o -SO2-NR15R16, en la que n es 0 o 2,

R7 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ,

R8, R10, R12, R13 y R14 está seleccionado cada uno del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , cicloalquilo 20 (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en los que (i) dichos cicloalquilo (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) y di-alquilamino (C1-C4) ,

y

(ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) , di-alquilamino (C1-C4) , mono-alquilamino (C1-C4) carbonilo, di-alquilamino (C1C4) carbonilo, cicloalquilo (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6

miembros,

en los que dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros están a su vez opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, cloro, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) y di-alquilamino (C1-C4) ,

R9 es alquilo (C1-C4) ,

R11 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) ,

o R11 y R12 están unidos y, tomados junto con el átomo de nitrógeno y grupo SO2 al que están unidos, forman un resto heterocíclico de la fórmula en las que * denota el punto de unión al resto indazol,

y

R17A y R17B son, de forma independiente, hidrógeno o metilo,

R15 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) y dialquilamino (C1-C4) ,

R16 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en los que

(i) dichos cicloalquilo (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) y di-alquilamino (C1-C4) ,

y

(ii) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) , di-alquilamino (C1-C4) , mono-alquilamino (C1-C4) carbonilo, di-alquilamino (C1C4) carbonilo, cicloalquilo (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

en los que dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C6) , fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros están a su vez opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, cloro, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) y di-alquilamino (C1-C4) ,

o R15 y R16 están unidos y, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que puede contener un segundo heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S, y que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquilamino (C1-C4) y di-alquilamino (C1-C4) ,

R2 es hidrógeno, fluoro o cloro,

R3 es ciano o un grupo de la fórmula -C (=O) -OR18 o -C (=O) -NR19R20, en la que R18 es alquilo (C1-C4) ,

y

R19 y R20 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4) ,

R4 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de fluoro, o es amino,

R5 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de fluoro o con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) , di-alquilamino (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en los que

(i) dicho sustituyente alcoxi (C1-C4) está opcionalmente adicionalmente sustituido con un residuo seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,

y

(ii) dichos sustituyentes mono-alquilamino (C1-C4) y di-alquilamino (C1-C4) están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o dos residuos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi y alcoxi (C1-C4) ,

o R5 está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-C6) , fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , hidroxi, alcoxi (C1-C4) , mono-alquilamino (C1-C4) y di-alquilamino (C1-C4) ,

y R6 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) .

3. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o 2, en la que R1 es un grupo de la fórmula -NR7R8, -NR9-C (=O) -R10, -NR11-SO2-R12, -OR13, -S (=O) nR14 o -SO2-NR15R16,

en las que n es 0 o 2, R7 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino,

dimetilamino o dietilamino, R8, R10, R12, R13 y R14 está seleccionado cada uno del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , cicloalquilo 10 (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, en los que

(i) dichos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, metilo, etilo, oxo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, y

(ii) dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de

forma independiente del grupo que consiste en fluoro, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, en los que dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros están a su vez opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, metilo, etilo, oxo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino,

dimetilamino y dietilamino,

R9 es metilo o etilo,

R11 es hidrógeno, metilo o etilo,

o R11 y R12 están unidos y, tomados junto con el átomo de nitrógeno y grupo SO2 al que están unidos, forman 25 un resto heterocíclico de la fórmula en las que * denota el punto de unión al resto indazol,

R15 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino,

R16

está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, en los que (i) dichos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, metilo, etilo, oxo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, y

(ii) dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros,

en los que dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros están a su vez opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, metilo, etilo, oxo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino,

o R15 y R16 están unidos y, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, que puede contener un segundo heteroátomo de anillo seleccionado de N y O, y que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en metilo, etilo, oxo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino,

R2 es hidrógeno o fluoro,

R3 es ciano,

R4 es metilo, trifluorometilo o amino,

R5 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) , dialquilamino (C1-C4) y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, en los que

(i) dicho sustituyente alcoxi (C1-C4) está opcionalmente adicionalmente sustituido con un residuo seleccionado del grupo que consiste en metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino,

y

(ii) dichos sustituyentes mono-alquilamino (C1-C4) y di-alquilamino (C1-C4) están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o dos residuos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, metoxi y etoxi,

o R5 es cicloalquilo (C3-C6) o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, metilo, etilo, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino,

y

R6 es hidrógeno o metilo.

4. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2 o 3, en la que R1 es un grupo de la fórmula -NR7R8, -NR11-SO2-R12, -OR13 o -S (=O) n-R14, en las que n es 0 o 2, R7 es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino,

dimetilamino o dietilamino, R8, R12, R13 y R14 está seleccionado cada uno del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, en los que

(i) dichos cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, metilo, etilo, oxo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino,

y

(ii) dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, en los que dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C6) y heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros están a su vez opcionalmente sustituidos con uno o dos residuos seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluoro, metilo, etilo, oxo, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino,

y

R11 es hidrógeno o metilo,

R2 es hidrógeno o fluoro,

R3 es ciano,

R4 es metilo, difluorometilo o trifluorometilo, R5 es metilo, difluorometilo o trifluorometilo, y R6 es hidrógeno.

5. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (I) definido en las reivindicaciones 1 a 4, en la que R6 es hidrógeno, caracterizado porque [A] se hace reaccionar un aldehído de fórmula (II)

en la que R1 y R2 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4,

en presencia de un ácido, una combinación de ácido/base y/o un agente deshidratante, con un cianoenolato de fórmula (III)

en la que R4 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4, para dar un compuesto de fórmula (IV)

en la que R1, R2 y R4 tienen los significados descritos antes, y, seguidamente, el anterior es condensado con un compuesto de fórmula (V)

en la que R3 y R5 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, en presencia de una fuente de amoníaco para dar el compuesto de fórmula (I-A)

en la que R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados descritos antes, o [B] se hace reaccionar un aldehído de fórmula (VI)

en la que R2 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4,

en presencia de un ácido, una combinación de ácido/base y/o un agente deshidratante con un cianoenolato de fórmula (III)

en la que R4 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4, para dar un compuesto de fórmula (VII)

en la que R2 y R4 tienen los significados descritos antes, seguidamente, el anterior es condensado con un compuesto de fórmula (V)

en la que R3 y R5 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, en presencia de una fuente de amoníaco para dar un compuesto de fórmula (VIII)

en la que R2, R3, R4 y R5 tienen los significados descritos antes,

a continuación, el compuesto de fórmula (VIII) es tratado con hidrazina para proporcionar el 3-aminoindazol de fórmula (IX)

en la que R2, R3, R4 y R5 tienen los significados descritos antes, seguidamente, es convertido por procedimientos convencionales en el derivado N1-protegido de fórmula (X)

en la que R2, R3, R4 y R5 tienen los significados descritos antes, y PG representa un grupo protector de indazol adecuado, preferentemente terc-butoxicarbonilo, 2 (trimetilsilil) etoximetilo o p-metoxibencilo, 15 y se trata con un cloruro de sulfonilo de fórmula (XI)

en la que R12 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4, en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (XII-A)

en la que PG, R2, R3, R4, R5 y R12 tienen los significados descritos antes, opcionalmente seguido por N-alquilación con un compuesto de fórmula (XIII)

R11A-Z

(XIII) , en la que R11A representa alquilo (C1-C6)

y Z representa un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, triflato o tosilato, en presencia de una base para proporcionar un compuesto de fórmula (XII-B)

en la que PG, R2, R3, R4, R5, R11A y R12 tienen los significados descritos antes,

y, finalmente, los compuestos resultantes de fórmula (XII-A) y (XII-B) , respectivamente, se desprotegen por procedimientos convencionales para dar el compuesto de fórmula (I-B)

en la que R2, R3, R4, R5, R11 y R12 tienen los significados descritos antes,

seguido opcionalmente, cuando sea apropiado, por (i) separar los compuestos (I-A) y (I-B) así obtenidos en sus enantiómeros y/o diastereómeros respectivos, preferentemente usando procedimientos cromatográficos, y/o (ii) 5 convertir los compuestos (I-A) y (I-B) en sus respectivos hidratos, solvatos, sales y/o hidratos o solvatos de las sales por tratamiento con los disolventes y/o ácidos o bases correspondientes.

6. Compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades.

7. Uso de un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición 10 farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno de proliferación celular.

8. El uso de la reivindicación 7, en el que el trastorno de proliferación celular es cáncer.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,

o una sal, hidrato y/o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9 que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que el agente terapéutico adicional es un agente antitumoral.

12. La composición farmacéutica definida en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 para el tratamiento o 20 prevención de un trastorno de proliferación celular.