2-Pirimidinil-pirazolopiridinas inhibidoras de la quinasa ErbB.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

a es 0,

1, 2 ó 3;

cada R1 es el mismo o diferente y se elige independientemente entre halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR6, -R4OR6, -OC(O)R6, -C(O)R6, -R4C(O)R6, -C(O)NR6R7, -R4C(O)NR6R7, -CO2R6, -C(S)R6, -C(S)NR6R7, -S(O)fR6, -R4S(O)fR6, -S(O)2NR6R7, -NR6R7, -R4NR6R7, -N(R6)-R4R7, -N(R6)-R4-OR7, -N(R6)-R4-S(O)fR7, -N(R6)-R4-CN, -C(NH)NR6R7, -N(R6)C(O)R6, -N(R6)S(O)2R6, -N(R6)-C(O)-NR6R7, -N(R6)-S(O)2NR6R7, -CN y -NO2;

f es 0, 1 ó 2;

Ay es un arilo opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces con un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo C1-3, alcoxiC1-3, NH2, N(H)alquilo C1-3, N(alquil C1-3)2, CN y NO2;

Het es un heterociclo o heteroarilo de 5-6 miembros que tienen 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre N, O y S, yopcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces con un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxilo,oxo, C(O)(alquilo C1-3), SO3(H), SO2(alquilo C1-3), alquil C1-3-SO3(H), alquil C1-3-SO2(alquilo C1-3), NH2, N(H)alquilo C1-3, N(alquil C1-3)2, CN y NO2;

el anillo A se elige entre arilo, heterociclo y heteroarilo;

R9 es un alquileno C1-4, alquenileno C2-4 o cicloalquileno C3-4;

Y1 es -C(O)-, -N(H)C(O)-, -C(S)- o -N(H)C(S)-.

2. Pirimidinil-pirazolopiridinas inhibidoras de la quinasa ErbB.

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de la pirimidina, composiciones y medicamentos que los contienen, así como procedimientos para la preparación y el uso de dichos compuestos, composiciones y medicamentos. Dichos derivados de la pirimidina son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con una actividad quinasa inapropiada de la familia ErbB.

Antecedentes de la invención Una gran familia de enzimas importante es la familia de las enzimas proteínas quinasas. En la actualidad se conocen aproximadamente 500 proteínas quinasas diferentes. Las proteínas quinasas sirven para catalizar la fosforilación de una cadena lateral de aminoácidos en varias proteínas mediante la transferencia del y-fosfato del complejo ATP-Mg2+ de dicha cadena lateral de aminoácidos. Estas enzimas controlan la mayoría de los procesos de señalización en el interior de las células, controlando de esta forma la función, crecimiento, diferenciación y destrucción (apóptosis) de las células mediante la fosforilación reversible de los grupos hidroxilo de los restos serina, treonina y tirosina de las proteínas. Hay estudios que han demostrado que las proteínas quinasas son reguladores clave de muchas funciones celulares, incluyendo la transducción de señal, regulación transcripcional, motilidad celular y división celular. También se ha demostrado que varios oncogenes codifican proteínas quinasas, lo que sugiere que las quinasas tienen un papel en la oncogénesis. Estos procesos están muy regulados, a menudo mediante vías complejas interrelacionadas en las que cada quinasa será regulada por una o más quinasas. Consecuentemente, una actividad aberrante o inadecuada de la proteína quinasa puede contribuir al aumento de estados de enfermedad asociados con dicha actividad quinasa aberrante. Debido a su relevancia fisiológica, variedad y omnipresencia, las proteínas quinasas se han convertido en una de las familias de enzimas más importantes y ampliamente estudiadas en la investigación bioquímica y médica.

Un tipo de proteínas quinasas es el de las proteínas tirosina quinasas (PTK) . La actividad PTK aberrante ha sido relacionada con varios trastornos, incluyendo psoriasis, artritis reumatoide y bronquitis, así como con el cáncer. El desarrollo de tratamientos eficaces para dichos trastornos es una empresa constante y en desarrollo en el campo de la Medicina. La familia ErbB de PTKs, que incluye c-ErbB-2, EFGR y ErbB-4, es un grupo de PTKs que ha suscitado un gran interés como diana terapéutica. En la actualidad es de especial interés el papel de la familia ErbB de PTKs en los trastornos hiperproliferativos, particularmente en las malignidades humanas. Una actividad EGFR elevada ha sido implicada, por ejemplo, en el cáncer pulmonar de células no pequeñas, de vejiga y de cabeza y cuello. Además, la actividad ErbB-2 aumentada se ha relacionado con el cáncer de mama, de ovarios, gástrico y pancreático. Consecuentemente, la inhibición de la familia ErbB-2 de PTKs debería proporcionar un tratamiento para los trastornos caracterizados por una actividad aberrante de la familia ErbB de PTKs. El papel biológico de la familia ErbB de PTKs y su implicación en varios estados de enfermedad se ha tratado, por ejemplo, en la patente estadounidense 5.773.476; la solicitud de patente internacional WO 99/35146; M. C. Hung et al., Seminars in Oncology, 26: 4, Supl. 12 (Agosto) 1999, 51-59; Ullrich et al., Cell, 61: 203-212, 20 de Abril de 1990; Modjtahedi et al., Int. J. of Oncology, 13: 335-342, 1998; J. R. Woodburn, Farmacol. Ter. 82: 2-3, 241-250, 1999; Normanno, N., Bianco, C. Strizzi, L., Mancino, M., Maiello, M. R., DeLuca, A., Caponigro, F., Salomon, D. S., Current Drug Targets, 2005, 6, 243-257; Hynes, N. E., Lane, H. A. Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 341-345; y Ben-Baruch, N., Yarden, Y., Progress in Oncology, 2004, 46-72.

El documento WO 99/35146 describe compuestos heterobiciclícos, por ejemplo quinazolinas o piridopirimidinas como inhibidores de las quinasas ErbB.

Los inventores han descubierto nuevos compuestos de pirimidina que son inhibidores de la actividad quinasa de la familia ErbB. Se cree que dichos derivados son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con una actividad quinasa inapropiada de la familia ErbB.

Resumen de la invención En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) :

en la que: a es 0, 1, 2 ó 3; cada R1 es el mismo o diferente y se elige independientemente entre halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,

cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR6, -R4OR6, -OC (O) R6, -C (O) R6, -R4C (O) R6, -C (O) NR6R7, -R4C (O) NR6R7, -CO2R6, -C (S) R6, -C (S) NR6R7, -S (O) fR6, -R4S (O) fR6, -S (O) 2NR6R7, -NR6R7, -R4NR6R7, -N (R6) -R4R7, -N (R6) -R4-OR7, N (R6) -R4-S (O) fR7, -N (R6) -R4-CN, -C (NH) NR6R7, -N (R6) C (O) R6, -N (R6) S (O) 2R6, -N (R6) -C (O) -NR6R7, -N (R6) S (O) 2NR6R7, -CN y -NO2;

f es 0, 1 ó 2;

Ay es un arilo opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces con un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, NH2, N (H) alquilo C1-3, N (alquil C1-3) 2, CN y NO2; Het es un heterociclo o heteroarilo de 5-6 miembros que tienen 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre N, O y S, y

opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces con un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxilo, oxo, C (O) (alquilo C1-3) , SO3 (H) , SO2 (alquilo C1-3) , alquil C1-3-SO3 (H) , alquil C1-3-SO2 (alquilo C1-3) , NH2, N (H) alquilo C13, N (alquil C1-3) 2, CN y NO2;

el anillo A se elige entre arilo, heterociclo y heteroarilo; R9 es un alquileno C1-4, alquenileno C2-4 o cicloalquileno C3-4; Y1 es –C (O) -, -N (H) C (O) -, -C (S) - o –N (H) C (S) -; b y c son cada uno el mismo o diferente y son independientemente 0, 1 ó 2; cada R2 es el mismo o diferente y se elige independientemente entre halógeno, alquilo, -OR6, -S (O) fR6, -NR6R7, -CN

y -NO2; d es 0, 1 ó 2; cada R3 es el mismo o diferente y se elige independientemente entre halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,

cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR6, -R4OR6, -OAy, -R4OAy, -OC (O) R6, -C (O) R6, -R4C (O) R6, -C (O) Ay, C (O) NR6R7, -R4C (O) NR6R7, -C (O) N (H) Ay, -C (O) N (H) Het, -CO2R6, -CO2Ay. -C (S) R6, -C (S) NR6R7, -S (O) fR6, R4S (O) fR6, -S (O) fAy, -S (O) 2NR6R7, -NR6R7, -R4NR6R7, -N (R8) Ay, -R4N (H) Ay, -N (H) Het, -N (H) R4Het, -N (R6) -R4R7, N (R6) -R4-OR7, -N (R6) -R4-S (O) fR7, -N (R6) -R4-CN, -C (NH) NR6R7, -N (H) C (O) R6, -N (H) C (O) Ay, -N (H) SO2R6, -N (R6) C (O) -NR6R7, -N (R6) -S (O) 2NR6R7, -CN y -NO2;

cada R4 es el mismo o diferente y es independientemente alquileno C1-4 o alquenileno C3-4; e es 0 ó 1; el anillo B se elige entre arilo y heteroarilo; g es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada Z es el mismo o diferente y es independientemente un resto de fórmula ii:

(Alq) m- (Y2) n- (Alq) p- (R5) q

en la que:

m, n y p son el mismo o diferente y son cada uno de ellos independientemente 0 ó 1;

cada Alq es el mismo o diferente y se elige independientemente entre alquileno C1-4 y alquenileno C3-4;

Y2 es –O-, -C (O) -, -S (O) f-, -N (H) - o –N (Alq) -;

q es 1 ó 2;

cada R5 es el mismo o diferente y se elige independientemente entre: H, halógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, oxo, -OR6, -OAy, -C (O) R6, -OC (O) R6, -C (O) Ay, -OC (O) Ay, -C (O) NR6R7, -CO2R6, -CO2Ay, -S (O) fR6, -S (O) fAy, -S (O) 2NR6R7, -C (S) R6, -C (S) NR6R7, -C (S) N (H) Ay, -NR6R7, -N (R8) Ay, N (R8) Het, -N (R6) -R4R7, -N (R6) -R4-OR7, -N (R6) -R4-S (O) fR7, -N (R6) -R4-CN, -NHC (O) R6, -N (H) SO2R6, C (NH) NR6R7, -N (R6) -C (O) -NR6R7, -N (R6) -S (O) 2-NR6R7, -N (R6) -C (O) -R4NR6R7, -N (R6) -S (O) 2-R4NR6R7, -CN y -NO2; cada R6 y R7 son el mismo o diferente y se eligen independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-6 y cicloalquenilo C3-6; y

cada R8 es el mismo o diferente y es H o alquilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En un modo de realización, la composición farmacéutica comprende además uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar un estado en un mamífero,

estando dicho estado mediado por una actividad inapropiada de al menos una quinasa de la familia ErbB, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que:

a es 0, 1, 2 ó 3;

cada R1 es el mismo o diferente y se elige independientemente entre halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR6, -R4OR6, -OC (O) R6, -C (O) R6, -R4C (O) R6, -C (O) NR6R7, -R4C (O) NR6R7, -CO2R6, -C (S) R6, -C (S) NR6R7, -S (O) fR6, -R4S (O) fR6, -S (O) 2NR6R7, -NR6R7, -R4NR6R7, -N (R6) -R4R7, -N (R6) -R4-OR7, N (R6) -R4-S (O) fR7, -N (R6) -R4-CN, -C (NH) NR6R7, -N (R6) C (O) R6, -N (R6) S (O) 2R6, -N (R6) -C (O) -NR6R7, -N (R6)

S (O) 2NR6R7, -CN y -NO2;

f es 0, 1 ó 2;

Ay es un arilo opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces con un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, NH2, N (H) alquilo C1-3, N (alquil C1-3) 2, CN y NO2;

Het es un heterociclo o heteroarilo de 5-6 miembros que tienen 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre N, O y S, y

opcionalmente sustituido 1, 2 ó 3 veces con un sustituyente elegido entre halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxilo, oxo, C (O) (alquilo C1-3) , SO3 (H) , SO2 (alquilo C1-3) , alquil C1-3-SO3 (H) , alquil C1-3-SO2 (alquilo C1-3) , NH2, N (H) alquilo C13, N (alquil C1-3) 2, CN y NO2;

el anillo A se elige entre arilo, heterociclo y heteroarilo; R9 es un alquileno C1-4, alquenileno C2-4 o cicloalquileno C3-4;

Y1 es –C (O) -, -N (H) C (O) -, -C (S) - o –N (H) C (S) -; b y c son cada uno el mismo o diferente y son independientemente 0, 1 ó 2; cada R2 es el mismo o diferente y se elige independientemente entre halógeno, alquilo, -OR6, -S (O) fR6, -NR6R7, -CN

y -NO2; d es 0, 1 ó 2; 25 cada R3 es el mismo o diferente y se elige independientemente entre halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, -OR6, -R4OR6, -OAy, -R4OAy, -OC (O) R6, -C (O) R6, -R4C (O) R6, -C (O) Ay, C (O) NR6R7, -R4C (O) NR6R7, -C (O) N (H) Ay, -C (O) N (H) Het, -CO2R6, -CO2Ay. -C (S) R6, -C (S) NR6R7, -S (O) fR6, R4S (O) fR6, -S (O) fAy, -S (O) 2NR6R7, -NR6R7, -R4NR6R7, -N (R8) Ay, -R4N (H) Ay, -N (H) Het, -N (H) R4Het, -N (R6) -R4R7, N (R6) -R4-OR7, -N (R6) -R4-S (O) fR7, -N (R6) -R4-CN, -C (NH) NR6R7, -N (H) C (O) R6, -N (H) C (O) Ay, -N (H) SO2R6, -N (R6)

C (O) -NR6R7, -N (R6) -S (O) 2NR6R7, -CN y -NO2; cada R4 es el mismo o diferente y es independientemente alquileno C1-4 o alquenileno C3-4; e es 0 ó 1; el anillo B se elige entre arilo y heteroarilo; g es 0, 1, 2, 3 ó 4;

cada Z es el mismo o diferente y es independientemente un resto de fórmula ii:

(Alq) m- (Y2) n- (Alq) p- (R5) q

en la que: m, n y p son el mismo o diferente y son cada uno de ellos independientemente 0 ó 1;

cada Alq es el mismo o diferente y se elige independientemente entre alquileno C1-4 y alquenileno C3-4;

Y2 es –O-, -C (O) -, -S (O) f-, -N (H) - o –N (Alq) -;

q es 1 ó 2;

cada R5 es el mismo o diferente y se elige independientemente entre: H, halógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ay, Het, oxo, -OR6, -OAy, -C (O) R6, -OC (O) R6, -C (O) Ay, -OC (O) Ay, -C (O) NR6R7, -CO2R6, -CO2Ay, -S (O) fR6, -S (O) fAy, -S (O) 2NR6R7, -C (S) R6, -C (S) NR6R7, -C (S) N (H) Ay, -NR6R7, -N (R8) Ay, N (R8) Het, -N (R6) -R4R7, -N (R6) -R4-OR7, -N (R6) -R4-S (O) fR7, -N (R6) -R4-CN, -NHC (O) R6, -N (H) SO2R6, C (NH) NR6R7, -N (R6) -C (O) -NR6R7, -N (R6) -S (O) 2-NR6R7, -N (R6) -C (O) -R4NR6R7, -N (R6) -S (O) 2-R4NR6R7, -CN y -NO2;

cada R6 y R7 son el mismo o diferente y se eligen independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-6 y cicloalquenilo C3-6; y

cada R8 es el mismo o diferente y es H o alquilo;

y donde:

“alquilo” (y “alquileno”) se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen de 1 a 8 átomos de carbono, a menos que se especifique un número de átomos diferente. “Alquilo” también incluye los alquilos sustituidos. Los grupos alquilo (y alquileno) pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno o un hidroxilo;

“alquenilo” (y “alquileno”) se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono, a menos que se especifique un número de átomos diferente, y al menos de uno a tres dobles enlaces carbono-carbono. “Alquenilo” (y “alquenileno”) también incluye los alquenilos sustituidos. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno o un hidroxilo;

“alquinilo” se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono, a menos que se especifique un número diferente de átomos, y al menos de uno a tres triples enlaces carbonocarbono. “Alquinilo” también incluye los alquinilos sustituidos. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno o un hidroxilo;

“cicloalquilo” se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, a menos que se especifique un número diferente de átomos. “Cicloalquilo” también incluye los cicloalquilos sustituidos. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono disponible con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3 (incluyendo haloalquilos, por ejemplo perfluoroalquilo) , -OH y oxo;

“cicloalquenilo” se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, a menos que se especifique un número diferente de átomos, y hasta 3 dobles enlaces carbono-carbono. “Cicloalquenilo” también incluye los cicloalquenilos sustituidos. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono disponible con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3 (incluyendo haloalquilos, por ejemplo perfluoroalquilo) , -OH y oxo;

“halo” o “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

“oxo”, como se usa en la presente memoria, se refiere al grupo =O unido directamente a un átomo de carbono de un anillo hidrocarbonado (por ejemplo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo o anillo heteroarilo) así como –N-óxidos, sulfonas y sulfóxidos en los que N o S son átomos de un anillo heterocíclico o heteroarilo;

“alcoxi” se refiere al grupo –O-alquilo. “Alcoxi” también incluye los alcoxi sustituidos. Los grupos alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno;

“arilo” se refiere a grupos carbocíclicos monocíclicos aromáticos y grupos carbocíclicos bicíclicos condensados que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, a menos que se especifique un número diferente de átomos, y que tiene al menos un anillo aromático;

“heterociclo” y “heterocíclico” se refieren a grupos no aromáticos monocíclicos saturados o insaturados y grupos no aromáticos bicíclicos condensados saturados o insaturados, que tienen de 5 a 10 miembros (a menos que se especifique otro número) que incluyen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos elegidos entre N, O y S, a menos que se especifique un número diferente de heteroátomos;

“heteroarilo” se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y grupos bicíclicos condensados en los que al menos una anillo es aromático, que tienen de 5 a 10 miembros (a menos que se especifique otro número) , que incluyen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos elegidos entre N, O y S, a menos que se especifique un número diferente de heteroátomos.

“Heteroarilo” también incluye grupos heteroarilo sustituidos con oxo, por ejemplo –N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el anillo A es arilo o heteroarilo.

3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Y1 es – C (O) - o –N (H) C (O) -.

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que c es 0.

5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que d es 0 ó 1.

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que e es 0.

7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el anillo B es arilo.

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que cada Alq es el mismo o diferente y es independientemente alquileno C1-3.

9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que cada R5 es el mismo o diferente y se elige independientemente entre H, halógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, Ay, Het, oxo, -OR6, -OAy, -C (O) R6, -OC (O) R6, -C (O) Ay, -C (O) NR6R7, -CO2R6, -S (O) fR6, S (O) 2NR6R7, -C (S) NR6R7, -NR6R7, -N (R8) Ay, -N (R8) Het, -N (R6) -R4R7, -N (R6) -R4-OR7, -N (R6) -R4-S (O) fR7, -N (R6) -R4-CN, -NHC (O) R6, -N (H) SO2R6, -C (NH) NR6R7, -N (R6) -C (O) -NR6R7, -N (R6) -S (O) 2-NR6R7, -N (R6) -C (O) -R4NR6R7, -CN y -NO2.

10. El compuesto según la reivindicación 1, elegido entre:

N-[3- (3-{2-[ (2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1, 5-a]piridin-2-il) fenil]-2- (2tienil) acetamida;

N-[3- (3-{2-[ (3-{[2- (1-pirrolidinil) etil]oxi}fenil) amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1, 5-a]piridin-2-il) fenil]-2- (2-tienil) acetamida;

N-{5-[3- (2-{[2- (dimetilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il]amino}pirimidin-4-il) pirazolo[1, 5-a]piridin-2-il]-2-metoxifenil}-2 (2-tienil) acetamida;

N-[2-metoxi-5- (3-{2-[ (2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) amino]pirimidin-4-il}pirazolo[1, 5-a]piridin-2-il) fenil]-2- (2tienil) acetamida;

N-{3-[3- (2-{[3- (4-metil-1, 3-oxazol-5-il) fenil]amino}pirimidin-4-il) pirazolo[1, 5-a]piridin-2-il]fenil}-2- (2-tienil) acetamida;

N-{3-[3- (2-{[2- (dimetilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il]amino}pirimidin-4-il) pirazolo[1, 5-a]piridin-2-il]fenil}-2- (2tienil) acetamida;

N-{2-metil-5-[3- (2-{[3- (1-pirrolidinilmetil) fenil]amino}-4-pirimidinil) pirazolo[1, 5-a]piridin-2-il]fenil}-2- (2-tienil) acetamida;

N-[5- (3-{2-[ (5-{[2- (dimetilamino) etil]oxi}-2-metilfenil) amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1, 5-a]piridin-2-il) -2-metilfenil]-2- (2tienil) acetamida;

N-[5- (3- (2-[ (3-{[2- (dimetilamino) etil]oxi}fenil) amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1, 5-a]piridin-2-il) -2-metilfenil]-2- (2-tienil) acetamida;

N-[2-metil-5- (3-{2-[ (2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1, 5-a]piridin-2-il) fenil]-2- (2tienil) acetamida;

N-[5- (3-{2-[ (3-{[2- (dimetilamino) etil]oxi) -2-metilfenil) amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1, 5-a]piridin-2-il) -2-fluorofenil]-2- (2tienil) acetamida;

N-{2-fluoro-5-[3- (2-{[3- (1-pirrolidinilmetil) fenil]amino}-4-pirimidinil) pirazolo[1, 5-a]piridin-2-il]fenil}-2- (2- tienil) acetamida;

N-[5- (3-{2-[ (5-{[2- (dimetilamino) etil]oxi}-2-metilfenil) amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1, 5-a]piridin-2-il) -2-fluorofenil]-2- (2tienil) acetamida;

N-[2-fluoro-5- (3-{2-[ (2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1, 5-a]piridin-2-il) fenil]-2- (2

tienil) acetamida; N-[5- (3-{[2-[ (3-{[2- (dimetilamino) etil]oxi}2-metilfenil) amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1, 5-a]piridin-2-il) -2- (metiloxi) fenil]-2 (2-tienil) acetamida;

N-[5- (3-{2-[ (3-{[2- (dimetilamino) etil]oxi}fenil) amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1, 5-a]piridin-2-il) -2- (metiloxi) fenil]-2- (2

tienil) acetamida; N-[5- (3-{2-[ (5-{[2- (dimetilamino) etil]oxi}-2-metilfenil) amino]-4-pirimidinil}pirazolo[1, 5-a]piridin-2-il) -2- (metiloxi) fenil]-2 (2-tienil) acetamida;

N- (3-[6-metil-3- (2- ([3- (1-pirrolidinilmetil) fenil]amino) -4-pirimidinil) pirazolo[1, 5-a]piridin-2-il]fenil) -2- (2-tienil) acetamida;

N-[3- (3-{2-