2-fenilbencimidazoles sustituidos y su empleo como inhibidores de PARP.

Compuestos de la fórmula I o II**Fórmula**

donde

R1 es hidrógeno,

alquilo C1-C6 ramificado y no ramificado, donde un átomo de C del radical alquilo puede portar aúnOR11 o un grupo R5, donde R11 es hidrógeno o alquilo C1-C4, y

R2 es hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CF3, nitro, NHCOR21, NR22R23, OH, alquilo O-C1-C4, alquilo-fenilo O-C1-C4, NH2, fenilo, donde los anillos fenilo pueden estar sustituidos aún con máximo dos radicales R24, y R21 y R22 sonindependientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C1-C4 y R23 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o fenilo, y R24 es OH,alquilo C1-C6, alquilo O-C1-C4, cloro, bromo, yodo, flúor, CF3, nitro, NH2, y

x puede ser 0, 1 y 2 y

R3 es B,

R4 es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C1-C6 ramificado y no ramificado, OH, nitro, CF3, CN, NR41R42,NH-CO-R43, alquilo O-C1-C4, donde R41 y R42 son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C1-C4 yR43 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilo-fenilo C1-C4 o fenilo, y

B puede ser**Fórmula**

2. fenilbencimidazoles sustituidos y su empleo como inhibidores de PARP

La presente invención se refiere a nuevos 2-fenilbencimidazoles, su producción con nuevos productos intermedios y el empleo como inhibidores de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30) para la producción de medicamentos.

La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) , o bien como es conocida también poli (ADP-ribosa) sintetasa (PARS) , representa una enzima reguladora que se encuentra en el núcleo celular (K. Ikai et al., J. Histochem. Cytochem. 1983, 31, 1261-1264) . Se asume que la PARP desempeña un papel en la reparación de rupturas de ADN (M.S. Satoh et al., Nature 1992, 356, 356-358) . Daños o rupturas de la cuerda de ADN activan la enzima PARP la cual, cuando es activada, cataliza la transferencia de ADP-ribosa de NAD (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol., 1984, 11, 1-69) . En ello se libera nicotinamida de NAD. Mediante consumo del portador de energía ATP de otras enzimas, la nicotinamida es convertida nuevamente en NAD. De acuerdo con ello, una sobre-activación de PARP tiene como consecuencia un elevado consumo no fisiológico de ATP y esto conduce en el caso extremo a deterioros celulares y muerte celular.

Se sabe que radicales como anión de superóxido, NO y peróxido de hidrógeno pueden conducir en las células a deterioros de ADN y con ello activan PARP. Se observa la formación de grandes cantidades de radicales para una serie de estados patofisiológicos y de ello se da por sentado que esta acumulación de radicales conduce o contribuye a los daños celulares o bien de órganos. Entre ellos se cuentan por ejemplo los estados isquémicos de órganos como en el ataque de apoplejía, infarto cardíaco (C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 679-683) o isquemia renal, pero también daños de reperfusión como surgen por ejemplo después de la lisis de infarto del corazón (ver arriba: C. Thiemermann et al.) . Por lo tanto, la inhibición de la enzima PARP podría ser un medio para mitigar o por lo menos impedir parcialmente este deterioro. Con ello, los inhibidores de PARP podrían representar un nuevo principio terapéutico para el tratamiento de una serie de enfermedades.

La enzima PARP influye en la reparación de daños de ADN y con ello podría también jugar un papel en la terapia de dolencias del cáncer, puesto que en combinación con sustancias con eficacia citostática se había observado un elevado potencial de acción contra tejidos tumorales (G. Chen et al. Cancer Chemo. Pharmacol. 1988, 22, 303) .

Son ejemplos no limitantes de tumores la leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma, cáncer de mama y cervical.

Además se encontró que inhibidores de PARP pueden mostrar efecto inmunosupresor (D. Weltin et al. Int. J. Immunopharmacol. 1995, 17, 265-271) .

Se descubrió asimismo que para dolencias o bien enfermedades inmunológicas, en las cuales el sistema inmune juega un papel importante, como por ejemplo la artritis reumatoide y choque séptico, está involucrado PARP, y que inhibidores de PARP pueden mostrar un efecto favorable en el curso de la enfermedad (H. Kröger et al. Infammation 1996, 20, 203-215; W. Ehrlich et al. Rheumatol. Int. 1995, 15, 171-172; C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacol. 1998, 342, 67-76) .

En el sentido de esta invención se entienden por PARP también isoenzimas de la enzima PARP arriba descrita. Tales isoenzimas son por ejemplo PARP II y PARP III.

Además el inhibidor PARP 3-aminobenzamida mostró efecto protector en un modelo para el choque circulatorio (S. Cuzzocrea et al., Br. J. Pharmacol. 1997, 121, 1065-1074) .

Los 2-fenilbencimidazoles han sido descritos de manera reiterada. De este modo en DE 38 30 060 se divulgan derivados con grupos alquilo como inhibidores de agregación de eritrocitos. En DE 35 22 230 se cita un derivado de éster del 2-fenilbencimidazol como inhibidor de agregación de placas. En WO 98/06703 habían sido descritos como antagonistas de MCP-1 los 2-fenilbencimidazoles sustituidos con halógeno, que en el anillo fenilo portan radicales amino sustituidos.

Así mismo se conocen 2-fenil-bencimidazoles en los cuales el grupo bencimidazol está sustituido mediante un grupo amido. Derivados 5-amido del 2-fenilbencimidazol, que en el anillo fenilo portan radicales alquiloxi, había sido descritos en WO 94/12461 como inhibidores de la cAMP-fosfodiesterasa. Para derivados análogos, en DE 35 46 575 (por ejemplo Ejemplo 15) se encontró que estos compuestos causan efectos inotrópicos positivos. Así mismo derivados 4-amido, que en la posición 3 portan un radical piridilo, son citados en WO 97/48697 como inhibidores de la cAMP-fosfodiesterasa.

La síntesis de 2-fenil-bencimidazil-4-amidas ha sido descrita en J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1979, 2303-2307. En J. Med. Chem. 1990, 33, 814-819 son citados compuestos análogos que en el radical amido portan aún una cadena alquilo sustituida y que deberían tener efecto citotóxico. Por el contrario, en WO 97/04771 y en Pharm. Sci. 1996, 2, 43-47, se citan bencimidazol-4-amidas que inhiben la PARS. En particular en WO 97/04771 se describen como eficaces, derivados que portan un anillo fenilo en la posición 2, donde el anillo fenilo puede estar sustituido aún con sustituyentes sencillos, como nitro, metoxi y CF3. Aunque estas sustancias muestran parcialmente buena inhibición de la enzima PARP, los derivados allí descritos tienen por desventaja que ellos muestran sólo baja o ninguna solubilidad en soluciones acuosas y con ello no pueden ser aplicados como solución acuosa.

En una serie de terapias como ataque de apoplejía, los principios activos son aplicados de manera intravenosa como solución de infusión. Para ello es necesario tener a disposición sustancias, aquí inhibidores PARP, que exhiben una suficiente solubilidad en agua a valores fisiológicos de pH o valores aproximados de pH (por ejemplo valores de pH de 5 a 8) , de modo que pueda producirse una solución de infusión. Muchos de los inhibidores PARP descritos, en particular los inhibidores PARP con mejor eficacia, tienen sin embargo como desventaja que ellos muestran sólo pequeña o ninguna solubilidad en agua a estos valores de pH y con ello no entran en consideración para una aplicación intravenosa. Tales principios activos pueden ser aplicados solos con sustancias auxiliares que deberían promover la solubilidad en agua (ver WO 97/04771) . Estas sustancias auxiliares, por ejemplo polietilenglicol y dimetilsulfóxido, causa frecuentemente efectos secundarios o incluso son incompatibles. Es objetivo de la presente invención obtener inhibidores PARP con buena eficacia, con suficiente solubilidad en agua.

De modo sorprendente se encontró que los 2-fenil-bencimidazoles, que en el anillo fenilo están sustituidos con radicales alcoxi y que en la cadena lateral alcoxi portan aún un radical amino, representan inhibidores con buena eficacia, los cuales mediante la incorporación del radical alifático amino hacen posible una formación de sal con ácidos y mediante ello muestran una solubilidad en agua claramente mejorada.

Se alcanzó el propósito de la presente invención mediante nuevos derivados de 2-fenilbencimidazol de la fórmula general I, los cuales respecto a los compuestos ya descritos muestran ventajas y representan potentes inhibidores de PARP y muestra simultáneamente también suficiente solubilidad en agua, lo cual hace posible una aplicación como solución de infusión.

Son objetivo de la presente invención 2-fenilbencimidazoles de la fórmula general I o II

donde R1

es hidrógeno, alquilo C1-C6 ramificado y no ramificado, donde un átomo de C del radical alquilo puede portar aún OR11 o un grupo R5, donde R11 es hidrógeno o alquilo C1-C4, y

R2 es hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CF3, nitro, NHCOR21, NR22R23, OH, alquilo O-C1-C4, alquilo-fenilo O-C1-C4, NH2, fenilo, donde los anillos fenilo pueden estar sustituidos aún con máximo dos radicales R24, y R21 y R22 son 35 independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C1-C4 y R23 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o fenilo, y R24 puede ser OH, alquilo C1-C6, alquilo O-C1-C4, cloro, bromo, yodo, flúor, CF3, nitro, NH2, y

x puede ser 0, 1 y 2 y

R3

es B,

R4 R41R42

es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C1-C6 ramificado y no ramificado, OH, nitro, CF3, CN, , 40 NH-CO-R43, alquilo O-C1-C4, donde R41 y R42 son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C1-C4 y

R43 puede ser hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilo-fenilo C1-C4 o fenilo, y B puede ser

R5 puede ser hidrógeno, alquilo C1-C6, NR7R9 y

y

R7

puede ser hidrógeno, alquilo C1-C6,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I o II

donde R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 ramificado y no ramificado, donde un átomo de C del radical alquilo puede portar aún OR11 o un grupo R5, donde R11 es hidrógeno o alquilo C1-C4, y R2 es hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CF3, nitro, NHCOR21, NR22R23, OH, alquilo O-C1-C4, alquilo-fenilo O-C1-

C4, NH2, fenilo, donde los anillos fenilo pueden estar sustituidos aún con máximo dos radicales R24, y R21 y R22 son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C1-C4 y R23 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o fenilo, y R24 es OH, 10 alquilo C1-C6, alquilo O-C1-C4, cloro, bromo, yodo, flúor, CF3, nitro, NH2, y x puede ser 0, 1 y 2 y

R3 es B, R4 es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C1-C6 ramificado y no ramificado, OH, nitro, CF3, CN, NR41R42, NH-CO-R43, alquilo O-C1-C4, donde R41 y R42 son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C1-C4 y

R43 es hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilo-fenilo C1-C4 o fenilo, y B puede ser

R5 puede ser hidrógeno, alquilo C1-C6, NR7R9 y

y

R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo-fenilo C1-C4, fenilo, donde el anillo puede estar aún sustituido con hasta dos radicales R71, y R71 es OH, alquilo C1-C6, alquilo O-C1-C4, cloro, bromo, yodo, flúor, CF3, nitro, NH2, y

R9 es hidrógeno, COCH3, alquilo CO-O-C1-C4, COCF3, alquilo C1-C6 ramificado y no ramificado, donde uno o dos hidrógenos del radical C1-C6 pueden estar sustituidos por en cada caso uno de los siguiente radicales: OH, alquilo O-C1-C4 y fenilo y el anillo fenilo puede portar aún uno o dos de los siguiente radicales: yodo, cloro, bromo, flúor, alquilo C1-C6 ramificado y no ramificado, nitro, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, OH, alquilo O-C1-C4, CN, CF3, alquilo SO2-C1-C4,

y así como sus formas tautoméricas, posibles formas de enantiómeros y diastereoisómeros, y sales farmacológicamente compatibles

2. Compuestos según la reivindicación 1, donde R2 está en la posición 3 y R3 está en la posición 4 o R2 está en la posición 4 y R3 está en la posición 3 al anillo bencimidazol.

3. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 o 2, donde R1 y R4 son hidrógeno.

4. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6 ramificado o no ramificado, nitro, CN, NH2, alquilo O-C1-C4.

5. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, donde R5 es un anillo de 6 miembros.

6. Medicamentos que contienen, aparte de los soportes y sustancias auxiliares comunes, un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Empleo de compuestos de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de medicamentos para el tratamiento de enfermedades en las cuales ocurren elevadas actividades patológicas PARP.

8. Empleo de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 7 para la producción de medicamentos para el tratamiento de enfermedades neuro-degenerativas y deterioros neuronales.

9. Empleo según la reivindicación 7 para el tratamiento de tales enfermedades neuro-degenerativas y deterioros neuronales que surgen por isquemias, traumas o hemorragias masivas.

10. Empleo según la reivindicación 7 para el tratamiento de ataque de apoplejía y el trauma cráneo-cerebral.

11. Empleo según la reivindicación 7 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington.

12. Empleo de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 7 para la producción de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de deterioros por isquemias.

13. Empleo de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 7 para la producción de medicamentos para el tratamiento de epilepsias, en particular de ataques epilépticos generalizados, como por ejemplo Petit mal y ataques tónicos clónicos y ataques parciales de epilepsia, como lóbulo temporal, y ataques complejos parciales.

14. Empleo de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 7 para la producción de medicamentos para el tratamiento de deterioros de los riñones después de isquemias renales, deterioros que son causados por terapias con medicamentos, como por ejemplo las de las terapias con ciclosporina, y para el tratamiento durante y después de trasplantes de riñón.

15. Empleo de compuestos de la fórmula I según reivindicación 7 para la producción de medicamentos para el tratamiento de deterioros del corazón después de isquemias cardíacas.

16. Empleo de compuestos de la fórmula I según reivindicación 7 para la producción de medicamentos para el tratamiento de microinfartos como por ejemplo durante y después de reemplazo de válvulas cardíacas, resecciones de aneurisma y trasplantes de corazón.

17. Empleo de compuestos de la fórmula I según reivindicación 7 para la producción de medicamentos para el tratamiento por una revascularización de arterias coronarias con estrechamiento crítico como por ejemplo por PTCA y operaciones de desviación o arterias periféricas con estrechamiento crítico, en particular arterias de la pierna.

18. Empleo de compuestos de la fórmula I según reivindicación 7 para la producción de medicamentos para el tratamiento del infarto agudo del miocardio y deterioros durante y después de su lisis mecánica o por medicamentos.

19. Empleo de compuestos de la fórmula I según reivindicación 7 para la producción de medicamentos para el tratamiento de tumores y su metástasis.

20. Empleo de compuestos de la fórmula I según reivindicación 7 para la producción de medicamentos para el tratamiento de sepsis de la falla multi-órganos como por ejemplo durante el choque séptico y el "síndrome de distensión respiratoria aguda".

21. Empleo de compuestos I según la reivindicación 7 para la producción de medicamentos para el tratamiento de enfermedades inmunológicas como inflamaciones y enfermedades reumáticas, como por ejemplo artritis reumatoide.

22. Empleo de compuestos de la fórmula I según reivindicación 7 para la producción de medicamentos para el tratamiento de diabetes mellitus.