Uso de la rapamicina para el tratamiento de los déficits cognitivos asociados al síndrome de Down.

La presente invención se refiere al uso de una composición que comprende un inhibidor de la proteína mTOR, donde ese inhibidor se selecciona entre rapamicina, temsirolimus, everolimus o deforolimus. Además la presente invención se refiere al uso de estos inhibidores, y preferiblemente la rapamicina, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del déficit cognitivo asociado al síndrome de Down.

Uso de la rapamicina para el tratamiento de los déficits cognitivos asociados al síndrome de Down.

Esta invención se refiere a la utilización terapéutica de compuestos inhibidores de la proteína mTOR, particularmente la rapamicina o sirolimus, para el tratamiento de los déficits cognitivos asociados al síndrome de Down. Por tanto, la presente invención pertenece al sector técnico de la química farmacéutica y de la biomedicina.

Estado de la técnica anterior

El síndrome de Down (SD) es la causa genética más frecuente de retraso mental (1 caso por cada 800 nacimientos). Aunque el SD se debe a la trisomía del cromosoma humano 21 (HSA21), se desconocen los mecanismos moleculares y celulares que dan lugar en último término al complejo fenotipo Down. Entre las características asociadas prácticamente a todos los tipos de retraso mental (síndrome de Down, del X-Frágil, de Rett, de Williams, etc.) destacan las anomalías dendríticas y los defectos en plasticidad sináptica. La traducción local de mRNAs sinápticos, un proceso clave implicado en crecimiento axonal, dendritogénesis, sinaptogénesis durante el desarrollo y en plasticidad sináptica en el adulto, podría ser uno de los procesos afectados en el SD, colaborando al retraso mental asociado a este síndrome. La vía de señalización mTOR es una de las vías reguladoras clave del proceso de traducción local de mRNAs sinápticos. Esta vía está implicada en el desarrollo y la elaboración del árbol dendrítico neuronal, controlando el número de dendritas y la complejidad de sus ramificaciones (Kumar et al., 2005, J Neurosci. 25:11288-11299; Jaworski et al., 2005, J Neurosci. 25:11300-11312). Además, el papel de mTOR en plasticidad sináptica inducida por BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) es bien conocido (Tang et al., 2002, Proc Natl Acad Sci USA. 99:467-472; Cammalleri et al., 2003, Proc Natl Acad Sci USA. 100:14368-14373; Hou and Klann, 2004, J Neurosci. 24:6352-63561). La vía mTOR aparece así como una clara candidata que podría ser responsable de los defectos dendríticos y/o de plasticidad sináptica característicos del SD.

La hiperactivación de la vía mTOR se ha descrito en ciertas patologías neuronales, como en Alzheimer (An et al., 2003, Am J Pathol. 163:591-607; Li et al., 2005, FEBS J. 272:4211-4220), en el síndrome del X frágil (Sharma et al., 2010, J Neurosci. 13:694-702), una de las causas más frecuentes de retraso mental, o en la esclerosis tuberosa (Ehninger et al., 2008, Nat Med. 14:843-848), un desorden genético asociado frecuentemente a retraso mental, autismo y epilepsia.

De hecho, hasta la fecha no existe ningún tratamiento farmacológico para paliar los déficits cognitivos asociados al síndrome de Down, aunque se han sugerido diversas moléculas como posibles candidatos (Gardiner, Trends in Pharmacological Sciences, 31 (2), p.66-73, Feb 2010). Es el caso de los antagonistas de los receptores GABA-A (Fernández et al., 2007, Nat. Neurosci. 10:411-413) y los antagonistas de los receptores NMDA memantine (Costa et al., 2008, Neuropsychopharmacology 33:1624-1632) y MK-801 (Sidiqqui et al., 2008, Genes Brain Behav. 7: 810-820).

Descripción de la invención

La presente invención describe el uso de la rapamicina y sus análogos como inhibidores de la proteína mTOR, que es una proteína de la vía de señalización PI3K-Akt-mTOR implicada en el desarrollo y elaboración del árbol dendrítico neuronal, así como en plasticidad sináptica. Los niveles intra y extracelulares de BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), una neurotrofina que activa la vía de señalización PI3K-Akt-mTOR promoviendo fenómenos de plasticidad sináptica, memoria y aprendizaje, se encuentran significativamente aumentados en cultivos de neuronas de hipocampo de un modelo murino de síndrome de Down (ratón Ts1Cje), con respecto a cultivos de ratones control de la misma carnada. La vía de señalización PI3K-Akt-mTOR en las dendritas de neuronas de hipocampo de ratones Ts1Cje está hiperactivada, es decir, las proteínas que constituyen dicha vía están hiperfosforiladas de forma basal. Como consecuencia de lo anterior, la traducción local sináptica, un proceso fundamental para la plasticidad sináptica, la memoria y el aprendizaje, está inducida basalmente en el hipocampo de los ratones Ts1Cje. A diferencia de lo que ocurre en cultivos de neuronas de hipocampo de ratones control, en los que los niveles de fosforilación de las proteínas de la vía PI3K-Akt-mTOR aumentan tras una breve exposición a BDNF, los niveles de fosforilación de dichas proteínas en las dendritas de neuronas de hipocampo de ratones Ts1Cje no sufren modificaciones significativas, por lo que la vía PI3K-Akt-mTOR no es funcional en cuanto a su capacidad de señalizar un aumento del BDNF extracelular en los ratones Ts1Cje. Como consecuencia de lo anterior, la traducción local sináptica no aumenta en respuesta a BDNF en los ratones Ts1Cje, a diferencia de lo que sucede en ratones control de la misma carnada. La rapamicina, un inhibidor específico de la fosforilación de mTOR, restaura los niveles de fosforilación adecuados de esta proteína en cultivos de neuronas de hipocampo Ts1Cje, así como los niveles basales de traducción local sináptica en el hipocampo de dichos ratones.

Por tanto, en un primer aspecto la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende un agente inhibidor de mTOR para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del déficit cognitivo asociado al síndrome de Down.

En una realización preferida, el agente inhibidor de mTOR es un compuesto de fórmula (I):

donde:

n se selecciona entre 1 ó 2,

R₁ se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, un grupo C(O)C(CH₂OH)₂CH₃, P=OR₂R₃, donde R₂ y R₃ se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo sustituido o sin sustituir,

o sus isómeros, sales o solvatos.

En una realización preferida, n es 2.

En otra realización preferida, R₁ es 4.

mTOR es una Ser/Thr proteína quinasa que en su estado activado puede fosforilar a varios factores implicados en traducción, entre ellos p70S6K, quinasa de la proteína ribosómica S6, y 4E-BP1, proteína inhibitoria de unión a eIF4E. En este último caso, la fosforilación de 4E-BP1 promueve su disociación de eIF4E, permitiéndose así la interacción eIF4E-eIF4G necesaria para la activación de la traducción. La proteína ribosómica S6 facilita la traducción de mRNAs que poseen una secuencia TOP ("Tract Of Polypyrimidine") en su extremo 5'UTR. Los mensajeros TOP codifican proteínas ribosómicas y factores de traducción, por lo que la activación de la vía mTOR también estimula la traducción al controlar la biogénesis de los ribosomas y de la propia maquinaria de traducción (ver figura 1).

En otra realización preferida, el agente inhibidor de mTOR se selecciona entre rapamicina (sirolimus), temsirolimus, everolimus o deforolimus. En una realización más preferida, el agente inhibidor de mTOR es la rapamicina.

La rapamicina y sus análogos vienen descritos en la patente EP0833828.

En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I)

donde:

n se selecciona entre 1 ó 2,

R₁ se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, un grupo C(O)C(CH₂OH)₂CH₃, P=OR₂R₃, donde R₂ y R₃ se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo sustituido o sin sustituir,

o sus isómeros, sales o solvatos

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del déficit cognitivo asociado al síndrome de Down.

El déficit cognitivo asociado al síndrome de Down se caracteriza por dificultades en el aprendizaje en general y en el lenguaje en particular, así como por... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición que comprende un agente inhibidor de mTOR para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del déficit cognitivo asociado al síndrome de Down.

2. Uso según la reivindicación anterior donde el agente inhibidor de mTOR es un compuesto de fórmula (I)

donde

n se selecciona entre 1 ó 2,

R₁ se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, un grupo C(O)C(CH₂OH)₂CH₃, P=OR₂R₃, donde R₂ y R₃ se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo sustituido o sin sustituir,

o sus isómeros, sales o solvatos.

3. Uso según la reivindicación 2 donde n es 2.

4. Uso según las reivindicaciones anteriores donde R₁ es H.

5. Uso según las reivindicaciones anteriores donde el agente inhibidor de mTOR se selecciona entre rapamicina, temsirolimus, everolimus o deforolimus.

6. Uso según la reivindicación 5, donde el agente inhibidor es rapamicina.

7. Uso de un compuesto de fórmula (I)

donde

n se selecciona entre 1 ó 2,

R₁ se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, un grupo C(O)C(CH₂OH)₂CH₃, P=OR₂R₃, donde R₂ y R₃ se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo sustituido o sin sustituir,

o sus isómeros, sales o solvatos

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del déficit cognitivo asociado al síndrome de Down.

8. Uso según la reivindicación 7 donde n es 2.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8 donde R₁ es H.

10. Uso según la reivindicación 7 donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre rapamicina, temsirolimus, everolimus o deforolimus.

11. Uso según la reivindicación 10 donde el compuesto de fórmula (I) es rapamicina.