Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento,

prevención, detención, inhibición o inversión de la epileptogénesis, en el que dicho tratamiento comprende administrar dicho compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que necesite tratamiento con un fármaco antiepileptogénico (un AEGD), en el que dicho paciente tiene el riesgo de desarrollar epilepsia, un trastorno convulsivo o un trastorno análogo relacionado con convulsiones.

en la que

cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona entre el grupo que consiste en:

y

en las que b es un número entero de 0 a 4; y en las que c es un número entero de 0 a 2;

cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; en la que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono, con la condición de que cuando

es

o

entonces a sea 1.

Uso de derivados de sulfamida heterociclos benzo-condensados para el tratamiento de la epileptogénesis

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos para el uso de derivados de sulfamidas heterocíclicos benzocondensados para tratar terapéutica o profilácticamente, prevenir, invertir, detener o inhibir la epileptogénesis.

Antecedentes de la invención

Los daños o traumatismos de diversos tipos en el sistema nervioso central (SNC) o el sistema nervioso periférico (SNP) pueden producir síntomas y trastornos neurológicos y psiquiátricos profundos y duraderos. Un mecanismo habitual para la producción de estos efectos es la inducción de la actividad de convulsiones o fenómenos similares a las convulsiones en el SNC o en los nervios y los ganglios del SNP. Se cree que los mecanismos neurológicos de la sintomática de las alteraciones paroxísticas en la actividad eléctrica del SNC o el SNP, las convulsiones o fenómenos similares a las convulsiones se encuentran detrás de muchos de los fenómenos patológicos en una amplia diversidad de trastornos neurológicos y psiquiátricos.

Una afección neurológica grave que se caracteriza por convulsiones es la epilepsia. La epilepsia es un trastorno frecuente aunque devastador que afecta a más de dos millones y medio de personas sólo en Estados Unidos. La epilepsia describe una afección en la que una persona sufre convulsiones recurrentes debido a un proceso subyacente crónico. La epilepsia se refiere a un fenómeno clínico en lugar de a una única entidad patológica, ya que hay muchas formas y causas de epilepsia. Usando una definición de epilepsia como dos o más convulsiones no provocadas, la incidencia de la epilepsia se estima en aproximadamente 0, 3 a 0, 5 por ciento en poblaciones diferentes en todo el mundo, con la prevalencia de la epilepsia estimada en de 5 a 10 personas por cada 1.000.

En base a los fenómenos clínicos y encefalográficos se reconocen cuatro subdivisiones de la epilepsia: epilepsia de gran mal (con los subgrupos: generalizada, focal, jacksoniana) , epilepsia de petit mal, epilepsia del lóbulo psicomotor o temporal (con los subgrupos: epilepsia psicomotora propia o tónica con movimientos adversos o de torsión o fenómenos masticatorios, automática con amnesia o sensorial con alucinaciones o estados de sueño) y autónoma o diencefálica (con sofocos, palidez, taquicardia, hipertensión, perspiración u otros síntomas viscerales) .

Aunque la epilepsia es uno de y transtornos ejemplos más destacados de un trastorno relacionado con convulsiones, una amplia diversidad de síntomas neurológicos y psiquiátricos pueden tener, como su etiología, convulsiones o fenómenos neurológicos de tipo convulsión relacionados. En términos sencillos, una convulsión o un fenómeno neurológico de tipo convulsión relacionado es un único acontecimiento clínico diferenciado causado por un exceso de descarga eléctrica desde un conjunto de neuronas o un grupo de neuronas susceptible a convulsiones mediante un proceso denominado "ictogénesis". Como tales, las convulsiones ictogénicas pueden ser simplemente el síntoma de una enfermedad. No obstante, la epilepsia y otros trastornos análogos relacionados con las convulsiones son enfermedades dinámicas y a menudo progresivas, con un proceso de maduración que se caracteriza por una secuencia compleja y mal conocida de transformaciones patológicas.

El desarrollo y maduración de dichos cambios es el proceso de "epileptogénesis", por el cual el conjunto de neuronas más grande que es el cerebro normal está alterado y, después, se convierte en susceptible de sufrir descargas eléctricas anormales, espontáneas, bruscas, recurrentes y excesivas, es decir convulsiones. La maduración del proceso epileptogénico tiene como resultado el desarrollo de un "foco epileptogénico", por el cual los conjuntos de neuronas de descarga anormal o las neuronas susceptibles a las convulsiones forman grupos localizados o "zonas epileptogénicas" intercaladas a lo largo del tejido cortical. Las zonas epileptogénicas están bioquímicamente interconectadas de un modo tal que una descarga ictogénica anormal puede formar una cascada de una zona a otra.

A medida que la epileptogénesis progresa, las áreas implicadas del sistema nervioso se convierten en más susceptibles a una convulsión y pasa a ser más fácil desencadenar una convulsión, lo que tiene como resultado síntomas debilitantes progresivamente de convulsión o trastorno relacionado con convulsiones.

Aunque la ictogénesis y la epileptogénesis pueden tener un origen común en ciertos fenómenos bioquímicos y vías neuronales comunes en diversas enfermedades, los dos procesos no son idénticos. La ictogénesis es el inicio y la propagación de una convulsión en un tiempo y espacio diferenciados, un acontecimiento eléctrico/químico rápido y definitivo que se produce durante un periodo de tiempo que varía de segundos a minutos.

En comparación, la epileptogénesis es un proceso gradual de reestructuración bioquímica y neural, tras lo cual el cerebro normal se transforma mediante acontecimientos ictogénicos en un cerebro enfocado epileptogénicamente, que tiene un circuito neuronal que se sensibiliza y responde a los acontecimientos ictogénicos, lo que hace de un individuo cada vez más susceptible a la recurrencia de las convulsiones espontáneas, episódicas y limitadas en el tiempo, lo que tiene como resultado síntomas progresivamente debilitantes de la convulsión o el transtorno relacionado con la convulsión y una falta de respuesta progresiva al tratamiento. La maduración de un foco epileptogénico" es un proceso bioquímico y/o estructural lento que suele producirse de meses a años.

La epileptogénesis es un proceso de dos fases: "la fase 1 de la epileptogénesis" es el inicio del proceso epileptogénico antes de la primera crisis epiléptica o síntoma de un trastorno análogo relacionado con las convulsiones, y suele ser el resultado de algún tipo de lesión o traumatismo cerebral, es decir un ictus, una enfermedad (por ejemplo, una infección, tal como la meningitis) , o un traumatismo; tal como un golpe accidental en la cabeza o un procedimiento quirúrgico realizado en el cerebro. "La fase 2 de la epileptogénesis" se refiere al proceso durante el cual el tejido cerebral que ya es susceptible a las convulsiones o fenómenos relacionados con convulsiones de un trastorno análogo relacionado con convulsiones se convierte en todavía más susceptible a las convulsiones de mayor frecuencia y/o gravedad y/o pasa a ser menos respondedor al tratamiento.

Aunque los procesos implicados en la epileptogénesis no se han identificado definitivamente, algunos investigadores creen que participa la regulación por aumento del acoplamiento excitador entre las neuronas, mediado por los receptores de la N-metil-D-aspartato (NMDA) . Otros investigadores implican a la regulación por disminución del acoplamiento inhibidor entre neuromas, mediado por los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA) . Muchos Otros factores pueden estar implicados en este proceso en relación con la presencia, concentración o actividad del NO (óxido nítrico) o de los iones de hierro, calcio o cinc.

Aunque las convulsiones epilépticas rara vez son mortales, un gran número de pacientes requieren medicación para evitar las perjudiciales consecuencias potencialmente peligrosas de las convulsiones. En muchos casos, se requiere medicación usada para tratar las convulsiones o síntomas epilépticos de un trastorno análogo relacionado con convulsiones durante periodos de tiempo extendidos y, en algunos casos, un paciente debe continuar tomando dicha medicación de por vida. Además, dichos fármacos son sólo eficaces para el tratamiento de los síntomas y tienen efectos secundarios asociados con el uso crónico y prolongado.

Una amplia diversidad de fármacos disponibles para el tratamiento de las convulsiones epilépticas incluyen agentes tales como fenitoína, valproato y carbamazepina (bloqueantes de los canales iónicos) , así como agentes más recientes, tales como felbamato, gabapentina, topiramato y tiagabina. Además, por ejemplo, se ha indicado que la alanina tiene actividad anticonvulsionante, la actividad inhibidora de NMDA y la actividad estimulante GABAérgica, pero no se ha usado clínicamente para tratar la epilepsia. Los fármacos aceptados para el tratamiento de la epilepsia son agentes anticonvulsivos o, más adecuadamente denominados, fármacos antiepilépticos (FAE) , en los que el término... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento, prevención, detención, inhibición o

inversión de la epileptogénesis, en el que dicho tratamiento comprende administrar dicho compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que necesite tratamiento con un fármaco antiepileptogénico (un AEGD) , en el que dicho paciente tiene el riesgo de desarrollar epilepsia, un trastorno convulsivo o un trastorno análogo relacionado con convulsiones.

en la que

cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona entre el grupo que consiste en:

y

en las que b es un número entero de 0 a 4; y en las que c es un número entero de 0 a 2;

cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; en la que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono, con la condición de que cuando

es

o

entonces a sea 1.

2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona entre el grupo que consiste en:

y

en las que b es un número entero de 0 a 2; y en las que c es un número entero de 0 a 1; cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; en la que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono, con la condición de que cuando

es

o

entonces a sea 1.

3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como en la reivindicación 2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que cada uno de R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona entre el grupo que consiste en:

en las que b es un número entero de 0 a 2; y en las que ces 0; cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; en la que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbonos de 1-4 átomos de carbono,

con la condición de que cuando

es

entonces a sea 1.

4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como en la reivindicación 3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que

cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;

a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona entre el grupo que consiste en 2- (2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (benzo[1, 3]dioxolilo) , 2- (3, 4dihidro-2H-benzo[1, 4]dioxepinilo) , 2- (2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (6-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (6fluoro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (cromanilo) , 2- (5-fluoro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (7-cloro-2, 3dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (6-cloro-benzo[1, 3]dioxolilo) , 2- (7-nitro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (7-metil-2, 3dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (5-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (6-bromo-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2

(6, 7-dicloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (8-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (2, 3-dihidro-nafto[2, 3b][1, 4]dioxinilo) y 2- (4-metil-benzo[1, 3]dioxolilo) ; en las que "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbono de 1-4 átomos de carbono, con la condición de que cuando

es 2- (3, 4-dihidro-2H-benzo[1, 4]dioxepinilo) , entonces a es 1.

5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como en la reivindicación 4 para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que cada uno de R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo; a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona entre el grupo que consiste en 2- (benzo[1, 3]dioxolilo) , 2- (2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (2, 3dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (6-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (7-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2 (7-metil-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) , 2- (6-bromo-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo) y 2- (6, 7-dicloro-2, 3dihidrobenzo[1, 4]dioxinilo) .

6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre el grupo que consiste en (2S) - (-) -N (6-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-2-ilmetil) -sulfamida.

7. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (2S) - (-) -N- (6-cloro-2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-2-ilmetil) sulfamida; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento, prevención, detención, inhibición o inversión de la epileptogénesis, en el que dicho tratamiento comprende administrar dicho compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que necesite tratamiento con un fármaco antiepileptogénico (un AEGD) , en el que dicho paciente tiene el riesgo de desarrollar epilepsia, un trastorno convulsivo o un trastorno análogo relacionado con convulsiones.

8. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7, en el que el factor o los factores predisponentes que hacen que el paciente necesite un tratamiento con un fármaco antiepileptogénico (un AEGD) se seleccionan entre el grupo que consiste en: lesión o traumatismo de cualquier tipo en el SNC; procedimientos neuroquirúrgicos, actividades que ponen en riesgo de lesión el SNC, por ejemplo, actividades de combate, carreras de automóviles o de caballos y deportes de contacto, incluido el boxeo; traumatismo de la médula espinal; infecciones del SNC; anoxia; ictus (AIT) ; antecedentes de ataques isquémicos transitorios (AIT) , estenosis carotídea; antecedentes de enfermedad vascular aterosclerótica; antecedentes de embolias pulmonares; enfermedad vascular periférica; enfermedades autoinmunes que afectan al SNC, por ejemplo, lupus, lesiones durante el nacimiento, por ejemplo, asfixia perinatal; parada cardiaca; procedimientos quirúrgicos vasculares terapéuticos o diagnósticos, por ejemplo, endarterectomía de las carótidas o angiografía cerebral; hipotensión; lesión en el SNC por embolias, hiper o hipoperfusión; hipoxia; predisposición genética conocida a trastornos que se sabe que responden a los AEGD; lesiones que ocupan espacio del SNC; tumores cerebrales, por ejemplo, glioblastomas; sangrados o hemorragia en el SNC o zonas adyacentes, por ejemplo, hemorragias intracerebrales o hematomas subdurales; edema cerebral, convulsiones febriles; hipertermia; exposición a agentes tóxicos o venenosos; intoxicación por drogas o retirada, por ejemplo, cocaína, metanfetamina o alcohol; antecedentes familiares de trastornos convulsivos o un trastorno neurológico de tipo convulsivo relacionado con epilepsia o trastornos relacionados con convulsiones; antecedentes de estado epiléptico; tratamiento actual con medicamentos que disminuyen el umbral de convulsiones, por ejemplo, carbonato de litio, torazina o clozapina; pruebas de marcadores sustitutos o biomarcadores de que el paciente necesita el tratamiento con un fármaco antiepileptogénico, por ejemplo, exploración por IRM que muestra esclerosis del hipocampo, niveles séricos elevados de productos de degradación neuronal, niveles elevados del factor neurotrópico ciliar (CNTF) o un EEG que sugiere un trastorno convulsivo o un trastorno neurológico similar a convulsiones relacionado con epilepsia o un trastorno análogo relacionado con convulsiones.

9. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7, en el que el factor o los factores predisponentes que hacen que el paciente necesite el tratamiento con un fármaco antiepileptogénico (un AEGD) se seleccionan entre el grupo que consiste en: traumatismo cerebral cerrado o penetrante; procedimientos neuroquirúrgicos, estenosis carotídea, ictus u otro

accidente cerebral-vascular (ACV) ; estado epiléptico y lesiones que ocupan espacio del SNC.

10. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7, en el que dicho factor o factores predisponentes son traumatismos cerebrales cerrados o traumatismos cerebrales penetrantes o una intervención neuroquirúrgica.

11. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con cualquiera de las

reivindicaciones 1 y 7, en el que dicho factor o factores predisponentes son ictus, otro accidente cerebrovacular (ACV) , presencia de estenosis carotídea o ataques isquémicos transitorios.

12. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7, en el que dicho factor predisponentes es estado epiléptico.

13. Un compuesto de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento, prevención, detención, inhibición o inversión de la epileptogénesis, en el que dicho compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un paciente que necesite tratamiento con un fármaco antiepileptogénico (un AEGD) , en el que dicho

paciente tiene el riesgo de desarrollar epilepsia, un trastorno convulsivo o un trastorno análogo relacionado con convulsiones.