Un compuesto de piridina de la siguiente fórmula [I-A]:

en la que R11 es un grupo de la siguiente fórmula:

R1 y R2 son iguales o diferentes y son un grupo seleccionado entre un grupo metoxi y un grupo etoxi y el Anillo A es (a) un grupo dihidro o tetrahidroquinolilo hidroxisustituido, (b) un grupo dihidro o tetrahidroisoquinolilo oxosustituido sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alcoxi C1-6 sustituido con piridilo y un grupo alcoxi C1-6 morfolino, (c) un grupo dihidro o tetrahidroftalazinilo oxosustituido sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo y un grupo di (alquilo C1-6) aminofenilo o (d) un grupo dihidro o tetrahidroquinazolinilo oxosustituido;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en la promoción de la curación de las lesiones cutáneas seleccionadas entre las heridas graves o crónicas, úlceras de decúbito (úlceras de presión), úlceras térmicas, úlceras vasculares obstructivas que incluyen las úlceras en las piernas, úlceras diabéticas, úlceras traumáticas y úlceras post quirúrgicas.

Uso de un compuesto de piridina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las lesiones cutáneas 5

Campo técnico

La presente invención proporciona un compuesto de piridina para su uso en la promoción de la curación de las lesiones cutáneas seleccionadas entre las heridas graves o crónicas, úlceras de decúbito (úlceras por presión) , úlceras térmicas, úlcera vascular obstructiva que incluye las úlceras en las piernas, úlceras diabéticas, úlceras traumáticas y úlceras post-quirúrgicas.

Antecedentes de la técnica

Diversos factores pueden causar las lesiones cutáneas tales como heridas, úlcera de decúbito o úlcera térmica. Se ha reconocido también como un problema fármaco económico grave el distrés considerable que causan en los pacientes tales lesiones cutáneas, porque a menudo se requiere un tratamiento a largo plazo para reparar la lesión cutánea especialmente en el caso de las lesiones cutáneas crónicas tales como las úlceras de decúbito.

La curación de la lesión cutánea se consigue, en general, a través de una serie de sucesos que comprenden (1) la fase de inflamación, (2) la fase de proliferación celular y (3) la fase de reconstitución epidermis/dermis. Se considera que diversos factores tales como un factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) , un factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) , un factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , factor de crecimiento de los queratinocitos (KGF) , factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) y similares trabajan en condiciones muy complicadas en el proceso de curación. En el aspecto histopatológico, la angiogénesis transitoria es un suceso esencial en el proceso de curación de la lesión cutánea. En este aspecto, entre los factores de crecimiento mencionados anteriormente, el VEGF es uno de los factores primarios promotores de la angiogénesis y promotor de la curación de la lesión cutánea (American Journal of Pathology (2004) : Vol. 164 (6) , pp 1935-47, FASEB Journal (2004) : Vol. 18 (11) , pp 1264-66) .

Como un agente para el tratamiento de la lesión cutánea, se ha conocido una preparación de prostaglandina E2 (alprostadil alfadex) , una preparación de dibutiril cAMP (bucladecin sodio) , una preparación de sacarosa/yoduro de povidona, una preparación de tocoferil tretinoina y similares. Sin embargo, estos agentes, no siempre son eficaces en el tratamiento de las lesiones cutáneas crónicas tales como las úlceras cutáneas crónicas.

Recientemente, el bFGF, uno de los factores de crecimiento mencionados anteriormente, se desarrolló debido a su actividad fisiológica (angiogénesis -actividad promotora) en base a la actividad promotora para la proliferación de fibroblastos, célula endotelial vascular y célula del músculo liso vascular y se empezaron a usar.

Hay otros medicamentos que se pueden usar como un agente promotor de la curación de la lesión cutánea. Por ejemplo, algunas bibliografías reseñan que un derivado de la prostaglandina I1 (PGI1) mostró una actividad promotora de la curación de heridas en modelos animales (Japanese Journal of Pharmacology (1995) : vol. 67 (Suppl.1) , p 275 (P3-116) ) o que se puede esperar que un inhibidor fosfodiesterasa 5 tal como el sildenafilo usado clínicamente para el tratamiento de la disfunción eréctil promueva la curación de las heridas debido a su actividad 45 vasodilatadora mediada por un aumento en el nivel intracelular de cGMP (Documento WO2002/015893) . Sin embargo, estos fármacos todavía no se han empezado a usar.

Por otro lado, hay algunas bibliografías que informan que se puede esperar que un determinado tipo de compuestos, por ejemplo, un compuesto heterocíclico que contiene oxígeno tal como un compuesto de benzofurano (Patente de 50 los Estados Unidos de América Nº 6716987) o un compuesto de ácido nicotínico (Publicación de Patente de los Estados Unidos de América Nº 2003/0195233) muestren un efecto promotor de la curación de las heridas. Sin embargo, aún no se ha comprobado ni su mecanismo de acción en el proceso de curación de las heridas ni su utilidad clínica.

55 Mientras tanto, se ha conocido un compuesto de piridina (es decir, un compuesto de naftaleno sustituido con piridilo y un compuesto de isoquinolina sustituida con piridilo) como un agente antiasmático con una actividad de inhibición de la broncoconstricción y una actividad inhibitoria de la inflamación de la vía respiratoria mediada por su actividad inhibitoria PDE4 (Documento EP748805, Documento EP848000) . Pero nunca se ha informado de su actividad promotora de curación de la lesión cutánea.

60 El Documento EP 0557016 A desvela el uso de los derivados de naftaleno en la profilaxis y en el tratamiento del asma.

El Documento WO 03/073981 A desvela el uso de inhibidores de la citoquina proinflamatoria para mejorar la 65 curación de las heridas.

Hubner, G. et al, CYTOKINE, Vol. 8, Nº 7 (Julio) , 1996, 548-556, informa que se producen defectos graves en la curación de las heridas en los ratones que se tratan con un agente antiinflamatorio esteroideo (por ejemplo, glucocorticoide) que inhibe la expresión de la citoquina proinflamatoria (tal como TNF-α e IL-1) .

El Documento WO 2004/037183 A2 desvela el uso de un inhibidor de PDE-4 en el tratamiento de las afecciones que comportan fibrosis.

El Documento WO 03/068235 A1 desvela el uso de los derivados de nicotinamida que son inhibidores de PDE-4 en el tratamiento de las heridas.

El Documento US 2004/0038958 desvela el uso de hidroxi indoles sustituidos en el tratamiento de una lesión cutánea.

Lund, L.R. et al, The EMBO Journal, Vol.18, No.17, 1999, 4645-4656, desvela que el tratamiento de ratones con 15 galardina inhibidora de la metaloproteasa perjudica la curación de las heridas cutáneas en los ratones.

Zhou, L. J. et al, British Journal of Dermatology, 143, 2000, 506-512, desvela que una pomada que contiene adenosín monofosfato cíclico de dibutirilo (DBcAMP) promueve la curación de las heridas.

El Documento GB 2233041 A desvela una composición para el tratamiento de las heridas graves que comprende i) uno o más de un agonistas de la adenilil ciclasa, ii) 3', 5'-adenosín monofosfato cíclico (cAMP) o una sal o un derivado del mismo y iii) un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) .

Divulgación de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de piridina de la siguiente fórmula [I-A]:

en la que R11 es un grupo de la siguiente fórmula:

R1 y R2 son iguales o diferentes y son un grupo seleccionado entre el grupo metoxi y el grupo etoxi y el Anillo A es (a) un grupo dihidro o tetrahidroquinolilo hidroxisustituido, (b) un grupo dihidro o tetrahidroisoquinolilo oxosustituido sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alcoxi C1-6 sustituido con piridilo y un grupo alcoxi C1-6 morfolino, (c) un grupo dihidro o tetrahidroftalazinilo oxosustituido sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo y un grupo di (alquilo C1-6) aminofenilo o (d) un grupo dihidro o tetrahidroquinazolinilo oxosustituido;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en la promoción de la curación de las lesiones cutáneas seleccionadas entre heridas graves o crónicas, úlceras de decúbito (úlceras por presión) , úlceras térmicas, úlcera vascular obstructiva que incluye las úlceras en las piernas, úlceras diabéticas, úlceras traumáticas y úlceras post-quirúrgicas.

45 El medicamento que comprende el compuesto de la presente invención es útil para la promoción de la curación de las lesiones cutáneas tales como las heridas (por ejemplo, herida traumática y herida postquirúrgica) , úlcera de decúbito, úlceras cutáneas crónicas (por ejemplo, úlcera térmica, úlcera vascular obstructiva incluyendo la úlcera en las piernas y la úlcera diabética) .

El mecanismo de acción exacto del compuesto [I-A] o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el proceso de curación de la lesión cutánea aún no se ha demostrado. Actualmente, su potente actividad promotora en la proliferación de las células endoteliales microvasculares dérmicas puede conducir a una posible hipótesis de que una cadena de respuestas que comprende la expresión aumentada de un mitógeno específico de las células 55 endoteliales vasculares (VEGF) inducida por tal compuesto de piridina y por la migración... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de piridina de la siguiente fórmula [I-A]:

en la que R11 es un grupo de la siguiente fórmula:

R1 y R2 son iguales o diferentes y son un grupo seleccionado entre un grupo metoxi y un grupo etoxi y el Anillo A es (a) un grupo dihidro o tetrahidroquinolilo hidroxisustituido, (b) un grupo dihidro o tetrahidroisoquinolilo oxosustituido sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo alcoxi C1-6 sustituido con piridilo y un grupo alcoxi C1-6 morfolino, (c) un grupo dihidro o tetrahidroftalazinilo oxosustituido sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo y un grupo di (alquilo C1-6) aminofenilo o (d) un grupo dihidro o tetrahidroquinazolinilo oxosustituido;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en la promoción de la curación de las lesiones cutáneas seleccionadas entre las heridas graves o crónicas, úlceras de decúbito (úlceras de presión) , úlceras térmicas, úlceras vasculares obstructivas que incluyen las úlceras en las piernas, úlceras diabéticas, úlceras traumáticas y úlceras post quirúrgicas.

2. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que el Anillo A es un grupo de la siguiente fórmula:

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en 2- (4-hidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-1-il) -4-[2, 3-bis (hidroximetil) -6, 7-dimetoxinaftalen-1-il]piridina; 4-[2, 3-bis (hidroximetil) -6, 7-dimetoxinaftalen-1-il]-2-[1-oxo-1, 2-dihidro-5- (2-morfolinoetoxi) -isoquinolin-2-il]piridina; y 4-[2, 3-bis (hidroximetil) -6, 7-dimetoxinaftalen-1-il]-2-[1-oxo-1, 2-dihidro-5- (3-piridilmetoxi) -1-isoquinolin-2-il]piridina.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 en las que la lesión cutánea es una herida grave o crónica.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 en las que la lesión cutánea es una úlcera de decúbito (úlcera por presión) .

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 en las que la lesión cutánea se selecciona entre úlcera térmica, úlcera vascular obstructiva que incluye la úlcera en las piernas, úlcera diabética, úlcera traumática y úlcera postquirúrgica.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto es 1-[2-[4-[4- (N, N-dimetilamino) fenil]1 (2H) -ftalazinon-2-il]-4-piridil]-2, 3-bis (hidroximetil) -6, 7-dimetoxinaftaleno.