Un inhibidor de la quinasa C-Kit para su uso en el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal o mastocitosis.

Un compuesto de Fórmula**Fórmula**

o un solvato, hidrato, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método detratamiento de un tumor del estroma gastrointestinal o mastocitosis.

Un inhibidor de la quinasa C-Kit para su uso en el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal o mastocitosis

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos para su uso en métodos de tratamiento de un tumor del estroma gastrointestinal o mastocitosis de un sujeto.

Antecedentes de la invención

Las proteínas quinasas son componentes enzimáticos de las vías de transducción de la señal que catalizan la transferencia del fosfato terminal del ATP al grupo hidroxi de los residuos tirosina, serina y/o treonina de las proteínas. Por lo tanto, los compuestos que inhiben las funciones proteína quinasa son herramientas valiosas para evaluar las consecuencias fisiológicas de la activación de la proteína quinasa. La sobreexpresión o la expresión inadecuada de las proteínas quinasas normales o mutantes en mamíferos ha sido el objeto de extensos estudios y se ha demostrado que juega un papel importante en el desarrollo de muchas enfermedades, incluidas diabetes, angiogénesis, psoriasis, reestenosis, enfermedades oculares, esquizofrenia, artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad cardiovascular y cáncer. Los beneficios cardiotónicos de la inhibición de la quinasa también se han estudiado. En resumen, los inhibidores de las proteínas quinasas tienen una utilidad particular en el tratamiento de las enfermedades humanas y animales.

El receptor de tipo tirosina quinasa C-KIT y su ligando el factor de células madre (SCF) son esenciales para la hematopoyesis, la melanogénesis y la fertilidad. El SCF actúa a múltiples niveles de la jerarquía hematopoyética para promover la supervivencia, proliferación, diferenciación, adhesión y activación funcional de la célula. Tiene una importancia particular en los linajes de mastocitos y eritroide, aunque también actúa sobre células madre y progenitoras multipotenciales, los megacariocitos y un subconjunto de progenitores linfoides (véase, Int J Biochem Cell Biol. 1999 Oct;31 (10) :1037-51) . Las mutaciones esporádicas de C-KIT, así como los mecanismos de activación autocrina/paracrina de la vía SCF/C-KIT se han implicado en varios tipos de tumores. La activación de C-KIT contribuye a la aparición de metástasis intensificando el crecimiento tumoral y reduciendo la apoptosis. Además, C-KIT está presente en algunos cánceres de pulmón (véase, Leuk Res. 2004 May;28 Suppl 1:S11-20) . El receptor C-KIT también se expresa en más del 10% de los blastos en el 64% de las leucemias mielógenas agudas (LMA) y en el 95% de las LMA recidivadas. C-kit media en la proliferación y efectos anti-apoptóticos en la LMA (véase, Curr Hematol Rep. 2005 Jan;4 (1) :51-8) .

La expresión de C-Kit se ha documentado en una amplia variedad de tumores humanos, incluidos mastocitosis, leucemia de mastocitos, tumor del estroma gastrointestinal, linfoma sinonasal de células asesinas naturales/linfocitos T, seminoma, disgerminoma, carcinoma de tiroides, carcinoma de pulmón microcítico, melanoma maligno, carcinoma cístico adenoide, carcinoma de ovarios, leucemia mielógena aguda, linfoma anaplásico de células grandes, angiosarcoma, carcinoma endometrial, LLA de linfocitos T pediátrica, linfoma, carcinoma de mama y carcinoma de próstata. Véase, Heinrich, Michael C. et al. Review Article: Inhibition of KIT Tyrosine Kinase Activity: A Novel Molecular Approachtothe Treatment of KIT-Positive Malignancies. Journal of Clinical Oncology, Vol 20, No 6 (March 15) , 2002: pp 1692-1703.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos para su uso en métodos de tratamiento de un tumor del estroma gastrointestinal o mastocitosis de un sujeto.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada de la invención y de las reivindicaciones.

Descripción detallada de la invención

Los términos "que comprende", "que incluye" y "que contiene" se usan en la presente invención en su sentido abierto, no limitado.

Abreviaturas

Como se usa en la presente invención, las siguientes abreviaturas tienen como objetivo los siguientes significados (las abreviaturas adicionales se incluyen cuando sea necesario a lo largo de toda la memoria descriptiva) :

ATP adenosina trifosfato Boc o BOC terc-butoxicarbonilo DCM diclorometano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDCI 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida clorhidrato EDTA ácido etilendiaminatetraacético EtOAc acetato de etilo FP polarización de fluorescencia HOBT o HOBt 1-hidroxibenzotriazol hidrato LC/MS (ESI) Cromatografía líquida/espectro de masas (ionización por electronebulización) MeOH Alcohol metílico NMR Resonancia magnética nuclear TA temperatura ambiente TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina Definiciones

El término "alquilo" se refiere a radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, salvo que se indique otra cosa, aunque no se limita a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2, 2, 4trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo.

El término "hidroxialquilo" se refiere a radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 6 átomos de carbono, en la cual un átomo de hidrógeno se ha sustituido por un grupo OH.

El término "hidroxialquilamino" se refiere a un grupo hidroxialquilo en el cual un átomo de hidrógeno de la cadena de carbono se ha sustituido por un grupo amino, en el cual el nitrógeno es el punto de unión al resto de la molécula.

El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado compuesto de 3 a 8 átomos de carbono. En el anillo pueden estar presentes hasta cuatro sustituyentes alquilo. Ejemplos incluyen ciclopropilo, 1, 1dimetil-ciclobutilo, 1, 2, 3-trimetilciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y 4, 4-dimetilciclohexenilo.

El término "dihidrosulfonopiranilo" se refiere al siguiente radical:

El término "hidroxialquilo" se refiere a al menos un grupo hidroxilo unido a cualquier átomo de carbono de una cadena alquilo.

El término "aminoalquilo" se refiere a al menos un grupo amino primario o secundario unido a cualquier átomo de carbono de una cadena alquilo, en donde un grupo alquilo es el punto de unión al resto de la molécula.

El término "alquilamino" se refiere aun amino con un sustituyente alquilo, en el que el grupo amino es el punto de unión al resto de la molécula.

El término "dialquilamino" se refiere a un amino con dos sustituyentes alquilo, en el que el grupo amino es el punto de unión al resto de la molécula

El término "heteroaromático" o "heteroarilo" se refiere asistemas de anillo aromáticos monocíclicos de 5 a 7 elementos o bibíclicos de 8 a 10 elementos, pudiendo consistir cualquier anillo en uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O u S, donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación permitido. Ejemplos incluyen benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo y tienilo.

El término "heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación permitido.

El término "alcoxi" se refiere a radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 12 átomos de carbono, salvo que se indique otra cosa, unido a un átomo de oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi.

El termino "arilo" se refiere asistemas de anillo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 12 carbonos en el anillo. En el anillo pueden estar opcionalmente presentes sustituyentes alquilo. Ejemplos incluyen benceno, bifenilo y naftaleno,

El término "aralquilo" se refiere aun grupo alquilo C1-6 que contiene un sustituyente arilo. Ejemplos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula

o un solvato, hidrato, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de un tumor del estroma gastrointestinal o mastocitosis.

2.Un compuesto de Fórmula

o un solvato, hidrato, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptablepara su uso en un método de tratamiento de un tumor del estroma gastrointestinal o mastocitosis.

3.Un compuesto de Fórmula

o un solvato, hidrato, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, conjugado con un agente dirigido para su uso en un método de tratamiento de un tumor del estroma gastrointestinal o mastocitosis.

4.Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicho método comprende además la 15 administración de un agente quimioterapéutico.

5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicho método comprende además la administración de radioterapia.