SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN DE DIHIDROPTERIDINONAS ESTABILIZADA PARA EL ALMACENAMIENTO.

Soluciones acuosas para infusión, o bien, inyección estabilizadas para el almacenamiento que contienen un principio activo de Fórmula general (I)**Fórmula**

en la cual **Fórmula**

en donde las abreviaturas X1,

X2, X3, X4 y X5 utilizadas en la Tabla en cada caso equivalen a un enlace con una posición en la Fórmula general indicada debajo de la Tabla, en lugar de los radicales R1, R2, R3, R4 y L-R5 correspondientes,

o sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diaesterómeros, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas y una cantidad suficiente de un ácido o una mezcla de ácidos fisiológicamente compatibles para la disolución del principio activo y para la estabilización, así como eventualmente otros adyuvantes de formulación adecuados para uso parental.

Solución para infusión de dihidropteridinonas estabilizada para el almacenamiento La presente invención se refiere a soluciones acuosas para infusión, o bien, inyección estabilizadas para el almacenamiento que contienen un principio activo de Fórmula (I)

NO

N R1 HN N N R4 R3R2

O NH

Ln R5

m

(I)

en la cual los radicales L, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados en las reivindicaciones y en la descripción y una cantidad suficiente de un ácido o una mezcla de ácidos fisiológicamente compatibles para la disolución del principio activo y para la estabilización, así como eventualmente otros adyuvantes de formulación adecuados para uso parental, así como un procedimiento para la preparación de las soluciones para infusión, o bien, inyección según la invención.

Antecedentes de la invención Las dihidropteridinonas según la invención de Fórmula (I) y la reivindicación 1 constituyen un nuevo principio de acción citoestática innovador para el tratamiento oncológico de tipos de cáncer de crecimiento rápido. Usualmente se utiliza medicación citoestática como formas farmacéuticas parenterales, aunque su biodisponibilidad oral puede ser suficiente. La razón es que la terapia con citoestáticos por lo general presenta un perfil de acciones colaterales que está caracterizado con frecuencia por náuseas, vómitos y/o diarrea, por lo que el éxito terapéutico seguro estaría en riesgo en caso de administración por vía oral. Estas circunstancias lógicamente también rigen para las dihidropteridinonas de Fórmula (I) y la reivindicación 1 hacen necesaria una disponibilidad de una solución para infusión, o bien inyección.

En el estado de la técnica en las patentes EP 0219784 y WO 01/78732 se describen procedimientos de preparación y medidas para estabilizar soluciones para infusión que contienen ciprofloxaxina mediante el uso de uno o varios ácido (s) fisiológicamente compatibles de origen inorgánico u orgánico. En la EP A 0287926 se describe que mediante el uso de cualidades de ciprofloxaxina de alta pureza, puede reprimirse el riesgo de formación de partículas. En la EP 0143478 A1 se describe la preparación de una solución salina ácida estabilizada de cisplatino, adecuada para ser inyectada que carece especialmente de otros aditivos. En la DE 197 03023 se revela que puede mejorarse decisivamente la estabilidad de las soluciones para infusión respecto de la formación de impurezas en partículas, mediante el uso de recipientes de vidrio con superficies siliconadas.

El documento WO 03/020722 da a conocer compuestos de la fórmula (I) , así como su uso como medicamentos.

La presente invención tiene como objetivo poner a disposición una solución para infusión, o bien, inyección estabilizada de dihidropteridinonas de Fórmula (I) y la reivindicación 1 para el rango de dosis deseado optimizado para el tratamiento. Como objetivo adicional de la invención la solución para infusión, o bien, inyección estabilizada, debe ser adecuada tanto como solución lista para usar (ready-to-use) , como también como concentrado para otras diluciones con soluciones usuales para uso parenteral, como por ejemplo solución isotónica de NaCl, solución isotónica de dextrosa o solución Ringer con lactato, a fin de posibilitar una adecuación flexible de dosis.

Descripción de la invención Sorprendentemente, se encontró que las soluciones acuosas para infusión, o bien, inyección estabilizadas para el almacenamiento que contienen un principio activo de Fórmula general (I) y la reivindicación 1, que contienen una cantidad suficiente de un ácido o una mezcla de ácidos fisiológicamente compatibles para la disolución del principio activo y para la estabilización, así como eventualmente otros adyuvantes de formulación adecuados para uso parenteral, las que independientemente de la calidad de principio activo existente en cada caso, en especial independientemente del perfil de impurezas, pueden prepararse libres de partículas y estabilizadas a largo plazo.

La presente invención por lo tanto da a conocer soluciones acuosas para infusión, o bien, inyección estabilizadas para el almacenamiento que contienen el principio activo de Fórmula general (I) según la reivindicación 1

NO

N R1 HN N N R4 R3R2

O NH

Ln R5

m

(I)

Estabilizada por tiempo prolongado equivale a una estabilidad para almacenamiento de al menos 12 meses a 25º C/60% r.h. y 30º C/70% r.h., de preferencia como mínimo 36 meses a 25º /60% r.h. y 30º C/70% r.h..

Las soluciones para infusión, o bien, inyección según la invención además del aditivo de un ácido o una mezcla de ácidos fisiológicamente compatibles, pueden ser libres de aditivos adyuvantes de la disolución o de cosolventes orgánicos, especialmente de cosolventes orgánicos.

Son de preferencia las soluciones acuosas para infusión, o bien, inyección, en las cuales el contenido de principio activo disuelto de Fórmula (I) asciende a 0, 1 mg a 10, 0 mg, especialmente 0, 5 a 5 mg, en 1 ml de solución para infusión, o bien, inyección.

Son de preferencia además las soluciones acuosas para infusión, o bien, inyección, en las cuales uno o más de los ácidos utilizados para lograr la estabilidad de almacenamiento y de dilución se seleccionaron del grupo que se compone del ácido clorhídrico, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido propiónico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido málico, ácido glutámico, ácido glucónico, ácido glucorónico, ácido galacturónico y ácido láctico, de preferencia de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, de especial preferencia del ácido clorhídrico, ácido cítrico y ácido acético .

Por razones de compatibilidad del pH, se prefieren como puede verse en la Figura 1, las soluciones acuosas para infusión, o bien, inyección, donde la relación molar del ácido o mezcla de ácidos fisiológicamente compatible respecto del principio activo es como máximo de 3:1, de preferencia 1, 25:1 a 3:1, de preferencia especial 1, 5 :1 a 3:1 para asegurar un valor de pH mayor a 2, 4.

De preferencia la invención también se refiere a soluciones para infusión, o bien, inyección, que contienen 0, 1 mg a 10, 0

mg de principio activo por mililitro de solución acuosa y hasta 3, 0 mol del ácido clorhídrico respecto de un mol de principio activo. Las cantidades del ácido clorhídrico allí de preferencia ascienden de 1, 25 mol a 3, 0 mol, especialmente de 1, 5 a 2, 4 mol.

Otro objeto de la invención son las soluciones para infusión, o bien, inyección de 4-[[ (7R) -8-ciclopentil-7-etil-5, 6, 7, 8

45 tetrahidro-5-metil-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-N- (1-metil-4-piperidinil) -benzamida, que contienen 1, 6 a 2, 0 mol del ácido clorhídrico por mol de principio activo.

Las soluciones para infusión, o bien, inyección según la inyección también pueden estar modificadas de modo tal, que contengan hasta 10 mg/ml del principio activo, y hasta 1 mol del ácido clorhídrico por mol de principio activo, así como uno o varios ácidos fisiológicamente compatibles, con la salvedad que la cantidad de total del ácido ascienda como mínimo a 1, 25 mol por mol de principio activo, pero no supere 3, 0 mol por mol de principio activo.

La cantidad mínima necesaria del ácido por mol de principio activo depende de la concentración de principio activo, y del/de los ácido/s utilizados y por lo tanto no es constante. Pero puede ser determinada dentro de los límites de la invención, mediante ensayos simples como se describieron por ejemplo en la EP 0219784 y WO 01/78732.

Son de especial preferencia las soluciones acuosas para infusión, o bien, inyección que contienen uno o más coadyuvantes de formulación adicionales seleccionados del grupo que se compone de agentes complejizantes, retardadores de cristalización, agentes espesantes, agentes isotonizantes, conservantes, agentes de protección lumínica, y antioxidantes.

Los agentes complejizantes adecuados... [Seguir leyendo]

1. Soluciones acuosas para infusión, o bien, inyección estabilizadas para el almacenamiento que contienen un principio activo de Fórmula general (I)

NO

N R1 HN N N R4 R3R2

O NH

Ln R5

m

(I)

en la cual

en donde las abreviaturas X1, X2, X3, X4 y X5 utilizadas en la Tabla en cada caso equivalen a un enlace con una posición en la Fórmula general indicada debajo de la Tabla, en lugar de los radicales R1, R2, R3, R4 y L-R5 correspondientes,

o sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diaesterómeros, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas y una cantidad suficiente de un ácido o una mezcla de ácidos fisiológicamente compatibles para la disolución del principio activo y para la estabilización, así como eventualmente otros adyuvantes de formulación adecuados para uso parental.

2. Soluciones acuosas para infusión, o bien, inyección según la reivindicación 1, caracterizadas porque contienen adiiconalmente EDTA.

3. Soluciones acuosas para infusión, o bien, inyección según la reivindicación 1 o 2, caracterizadas porque el contenido de principio activo disuelto es de 0, 1 mg a 10, 0 mg en 1 ml de solución para infusión, o bien, inyección.

4. Soluciones acuosas para infusión, o bien, inyección según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque uno o más de los ácidos utilizados para lograr la estabilidad de almacenamiento y de dilución se seleccionan del grupo que se compone del ácido clorhídrico, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido propiónico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido málico, ácido glutámico, ácido glucónico, ácido glucorónico, ácido galacturónico y ácido láctico.

5. Soluciones acuosas para infusión, o bien, inyección según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque la relación molar del ácido o mezcla de ácidos fisiólogicamente compatible respecto del principio activo es como máximo de 3:1.

6. Soluciones acuosas para infusión, o bien, inyección según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque contienen uno o más coadyuvantes de formulación adicionales seleccionados del grupo que se compone de agentes complejizantes, agentes de protección lumínica, retardadores de cristalización, agentes espesantes, agentes isotonizantes, antioxidantes y agentes hidratantes.

7. Soluciones acuosas para infusión, o bien, inyección según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque la osmolalidad de las soluciones para infusión es d.

20. 600 mOsmol/kg.

8. Soluciones acuosas para infusión, o bien, inyección según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizadas porque presentan un valor de pH de 2, 4 a 5, 3.

9. Soluciones acuosas para infusión, o bien, inyección según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas porque contienen 1, 25 a 3, 0 mol de ácido clorhídrico por mol de principio activo, referido a 100 ml de solución para infusión o bien inyección, 0, 75 a 1, 2 g NaCl, y una osmolalidad de 260 a 350 mOsmol/kg, así como un valor de pH de pH 3, 5 a 5, 0.

10. Liofilizados, concentrados y suspensiones, caracterizados porque mediante el agregado de agua se obtiene una solución acuosa para infusión, o bien, inyección según una de las reivindicaciones 1 a 9.

11. Soluciones para infusión, o bien, inyección según una de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso como medicamento con efecto antiproliferativo.

12. Uso de una solución para infusión, o bien, inyección según una de las reivindicaciones 1 a 9 para preparar un medicamento para el tratamiento de patologías tumorales, infecciones y enfermedades inflamatorias y autoinmunes.

13. Uso de una solución para infusión, o bien, inyección según una de las reivindicaciones 1 a 9, que equivale a un rango de dosis de 0, 1 mg a 50 mg de principio activo/kg de peso corporal.

14. Contenedores de vidrio o contenedores de plástico adecuados para sustancias parenterales que soluciones para infusión, o bien, inyección según una de las reivindicaciones 1 a 9.

Fig 1

pH

Relación molar ácido/ principio activo