Una sal de monopotasio cristalina anhidra del compuesto A, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación de cobreque comprende valores de 2Θ

de 5,9, 20,0 y 20,6 grados, en el que el compuesto A es de fórmula: **Fórmula**

Sal de potasio de un inhibidor de integrasa de VIH

Campo de la invención La presente invención está dirigida a sales de monopotasio cristalinas anhidras de un inhibidor de integrasa de VIH, 5 el compuesto A, como se define a continuación. La presente invención está también dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen las sales y a procedimientos para usar las sales.

Antecedentes de la invención

El retrovirus VIH es el agente causante del SIDA. El retrovirus VIH-1 usa principalmente el receptor CD4 (una proteína transmembrana de 58 kDa) para conseguir la entrada en las células, mediante interacciones de alta 10 afinidad entre la glucoproteína de cubierta vírica (gp120) y una región específica de la molécula CD4 encontrada en linfocitos T y linfocitos T auxiliares CD4 (+) (Lasky L.A. et al., Cell 1987, 50: 975-985) . La infección por VIH se caracteriza por un periodo asintomático inmediatamente posterior a la infección que está desprovisto de manifestaciones clínicas en el paciente. La destrucción progresiva inducida por el VIH del sistema inmunitario conduce entonces a una sensibilidad aumentada a las infecciones oportunistas, que eventualmente producen un síndrome llamado CRS (complejo relacionado con el SIDA) caracterizado por síntomas tales como linfoadenopatía persistente generalizada, fiebre y pérdida de peso, seguido del SIDA totalmente desarrollado.

Después de la entrada del retrovirus en una célula, se convierte el ARN vírico en ADN, que se integra entonces en el ADN de la célula hospedadora. La integración del ADN vírico es una etapa esencial en el ciclo vital vírico. Se cree que la integración está mediada por una integrasa, una enzima de 32 kDa, en tres etapas: ensamblaje de un complejo nucleoproteico estable con secuencias de ADN vírico, escisión de dos nucleótidos de los extremos 3' del ADN provírico lineal y unión covalente de los extremos 3' OH cortados del ADN provírico en un corte escalonado realizado en el sitio diana hospedador. La cuarta etapa del proceso, la síntesis de reparación del hueco resultante, puede llevarse a cabo por enzimas celulares.

El compuesto N- (4-fluorobencil) -5-hidroxi-1-metil-2- (1-metil-1-{[ (5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) carbonil]amino}etil) -625 oxo-1, 6-dihidropirimidin-4-carboxamida (designado de aquí en adelante como "compuesto A") es un potente inhibidor de integrasa de VIH. La estructura del compuesto A es como sigue:

El compuesto A se da a conocer en la publicación internacional nº WO 03/035077, que incluye una lista de compuestos útiles como inhibidores de integrasa de VIH.

30 Sumario de la invención

Se dan a conocer sales de potasio, particularmente sales cristalinas, del compuesto A. Las sales de potasio del compuesto A son significativamente más solubles en agua en comparación con la base libre, y una forma cristalina (identificada en la presente memoria como forma 1) ha exhibido una farmacocinética mejorada en modelos animales frente a la base libre. Se observa adicionalmente que los intentos de preparar una sal de Na cristalina del compuesto A no han sido exitosos, dando como resultado solo material amorfo.

Se describen en la presente memoria procedimientos de uso de las sales del compuesto A para inhibir la integrasa de VIH para el tratamiento o profilaxis de la infección por VIH, y para el tratamiento, profilaxis o retardo del inicio del SIDA.

Las anteriores realizaciones y otras realizaciones, aspectos y rasgos de la presente invención se describen 40 adicionalmente o resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es el patrón de difracción de rayos X en polvo de la sal de potasio del compuesto A como se prepara en el ejemplo 2.

La Figura 2 es la curva de DSC de la sal de potasio del compuesto A como se prepara en el ejemplo 2.

La Figura 3 es el patrón de difracción de rayos X en polvo de la sal de potasio del compuesto A como se prepara en el ejemplo 4.

La Figura 4 es la curva de DSC de la sal de potasio del compuesto A como se prepara en el ejemplo 4.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona una sal de monopotasio cristalina anhidra del compuesto A, composiciones farmacéuticas que contienen la sal y usos de la sal. Las sales de potasio del compuesto A y las composiciones farmacéuticas que contienen las sales son útiles para la inhibición de integrasa de VIH, la profilaxis de la infección por VIH, el tratamiento de la infección por VIH, el retardo del inicio del SIDA, la profilaxis del SIDA y el tratamiento del SIDA en adultos, niños o lactantes. El retardo del inicio del SIDA, la profilaxis del SIDA, el tratamiento del SIDA o el tratamiento o profilaxis de la infección por VIH se definen por incluir, pero sin limitación, tratar un amplio intervalo de estados de infección por VIH: SIDA, CRS tanto sintomático como asintomático, y exposición real o potencial al VIH. Por ejemplo, las sales de potasio del compuesto A y las composiciones farmacéuticas de las mismas son útiles en el tratamiento de infección por VIH después de una sospecha de exposición previa al VIH, por ejemplo, mediante transfusión sanguínea, intercambio de fluidos corporales, mordiscos, punción accidental con agujas o exposición a la sangre del paciente durante cirugía. Las sales pueden usarse también como terapia de último recurso, concretamente, una sal de potasio del compuesto A puede usarse para tratar infección por VIH, SIDA o CRS en sujetos positivos de VIH cuya carga vírica alcanzó niveles indetectables mediante terapias convencionales (por ejemplo, terapias que emplean inhibidores de proteasa conocidos en combinación con uno o más inhibidores de transcriptasa inversa conocidos) , y que recayeron entonces debido a la emergencia de mutantes de VIH resistentes a los inhibidores conocidos.

El compuesto A es un inhibidor de la integrasa de VIH. El compuesto A se ha ensayado en un ensayo de inhibición de integrasa en que se cataliza la transferencia de hebra por integrasa recombinante, y se ha encontrado que es un inhibidor potente. El ensayo de transferencia de hebra se describe en el ejemplo 193 del documento WO 02/30930. Se ha encontrado también que el compuesto A es activo en un ensayo para la inhibición de la infección aguda por VIH de linfocitos T realizado según Vacca et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91: 4096-4100.

Se da a conocer una sal de potasio cristalina del compuesto A. Se da a conocer adicionalmente una sal de potasio cristalina anhidra del compuesto A. La presente invención es una sal de potasio cristalina anhidra del compuesto A que es una sal de potasio cristalina en forma 1 del compuesto A, en la que la sal de forma 1 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Ka de cobre (concretamente, la fuente de radiación es una combinación de radiación Ka1yKa2 de cobre) que comprende valores de 28 (concretamente, reflexiones a los valores de 28) de 5, 9, 20, 0 y 20, 6 grados. En un aspecto de esta realización, la sal de potasio cristalina de forma 1 del compuesto A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Ka de cobre que comprende valores de 28 de 5, 9, 12, 5, 20, 0, 20, 6 Y 25, 6 grados. En otro aspecto de esta realización, la sal de K cristalina de forma 1 del compuesto A es como se define originalmente o como se define en el aspecto anterior, y se caracteriza adicionalmente por una curva de calorimetría de barrido diferencial, obtenida a una velocidad de calentamiento de 10º C/min en un recipiente cerrado en atmósfera de nitrógeno, que exhibe una sola endotermia con una temperatura máxima de aproximadamente 279º C. La sal de K cristalina de forma 1 es una sal de monopotasio. La sal de potasio cristalina de forma 1 del compuesto A ha exhibido una biodisponibilidad oral superior y una farmacocinética mejorada (por ejemplo, Cmáx y AUC mejorados) en ratas y perros respecto al compuesto A tal cual.

Se da a conocer adicionalmente una sal de potasio cristalina del compuesto A que es una sal de K cristalina hidratada. La sal de potasio cristalina hidratada es una sal de potasio cristalina hidratada de forma 2 del compuesto A en la que la sal de forma 2 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Ka de cobre que comprende valores de 28 de 7, 9, 13, 8 y 24, 5 grados. La sal de potasio cristalina de forma 2 del compuesto A se caracteriza por un patrón de difracción... [Seguir leyendo]

1. Una sal de monopotasio cristalina anhidra del compuesto A, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación de cobre K5, 9, 20, 0 y 20, 6

a que comprende valores de 28 de grados, en el que el compuesto A es de fórmula:

2. La sal de potasio cristalina anhidra del compuesto A según la reivindicación 1, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación de cobre K28 de

a que comprende valores de 3, 9, 12, 5, 20, 0, 20, 6 y 25, 6 grados.

3. La sal de potasio cristalina anhidra del compuesto A según la reivindicación 2, que se caracteriza adicionalmente por una curva de calorimetría de barrido diferencial, obtenida a una velocidad de calentamiento de 10º C/min en un recipiente cerrado en atmósfera de nitrógeno, que exhibe una sola endotermia con una temperatura máxima de aproximadamente 279º C.

4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una sal de monopotasio del compuesto A como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un portador farmacéuticamente aceptable.

5. Una sal de monopotasio del compuesto A según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en terapia.

6. Una sal de monopotasio para uso en terapia según la reivindicación 5, en la que la terapia es el tratamiento o la profilaxis de infección por VIH o el tratamiento, profilaxis o retardo en la aparición del SIDA.

7. Uso de una sal de monopotasio del compuesto A según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de infección por VIH o el tratamiento, profilaxis o retardo en la aparición del SIDA.