Un biomaterial formado de la reticulacion de al menos un primer y un segundo componente precursor,

en dicho primer componente precursor se selecciona del grupo que consiste de:

D-Y-C (0) - (CH2) n-S- (CH2) 2-C0X-P,

D-Y-C (0) - (CH2) n-NH- (CH2) 2-C0X-P,

D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-U-P,

D-Y-C (0) - (CH2) n-S-U-P,

D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-S-CH2-CH2-C0-X-P;

D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-U-P;

D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-L-S-CH2-CH2-C0-X-P;

D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-L-S-U-P;

D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-NH-CH2-CH2-C0-X-P;

D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-NH-U-P;

D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-L-NH-CH2-CH2-C0-X-P; o

D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-L-NH-U-P, donde D es una ramificacion farmaceuticamente activa o una ramificacion de enlace;

n es 1, 2 o 3;

Y es 0, NH

o N;

L es un enlazador lineal o ramificado; X es 0 o N; P es un polimero soluble en agua o un polimero hinchable en agua que tiene uno o mas grupos insaturados conjugados; y

U es el producto de adicion de un nucleofilo a un grupo electrofilo que esta unido al polimero.

Reacciones de adicion conjugadas para la entrega controlada de compuestos farmaceuticamente activos Antecedentes de la Invención La presente invencion se refiere a la liberacion de compuestos farmaceuticamente activos a partir de biomateriales, incluyendo materiales a granel y materiales coloidales. Se usan reacciones de adicion nucleofila para la conjugacion de los compuestos farmaceuticamente activos a los polimeros para lograr las tasas de liberacion preferentes que presentan las composiciones de la invencion. Los biomateriales sinteticos, incluyendo los hidrogeles polimericos, se pueden usar en una diversidad de aplicaciones, incluyendo aplicaciones farmaceuticas y quirurgicas. Estos se pueden usar, por ejemplo, para aplicar moleculas terapeuticas a un sujeto, como adhesivos o selladores, como andamios de disero de tejidos y curacion de heridas, y como dispositivos de trasplante celular. El uso de materiales para la liberacion de compuestos farmaceuticamente activos ha sido estudiado por diversos grupos. Pitt y Schindler categorizaron los diversos tipos de esquemas de entrega controlada de farmacos (Pitt y colaboradores, Controlled Drug Deliver y , CRC Press, Boca Raton, Florida, p. 53-80, 1983) . Ellos definieron dos tipos de sistemas en los cuales el farmaco estaba unido covalentemente a un material. Los sistemas en los cuales el farmaco estaba unido de manera colgante al polimero fueron llamados sistemas tipo IV, y los sistemas en los cuales el farmaco estaba incorporado en la columna del polimero fueron llamados sistemas tipo V. Esta definicion de polimeros tipo V fue expandida adicionalmente por Baker (Controlled Release of Biologically Active Agents, p. 84-13, John Wiley and Sons, New York, 1987) , quienes incluyeron sistemas en los cuales un grupo polimerizable por radicales libres era aradido a un farmaco, con la subsecuente polimerizacion por radicales libres del farmaco solo o con otros co-monomeros para formar un material (por ejemplo, ver Duncan y colaboradores, Adv. In Polym. Sci. 57:51-101, 1984) . Los sistemas tipo Ivb son diferentes de los sistemas tipo V en que se utiliza una molecula enlazada para conectar un farmaco a un grupo activo en un polimero. W0 00/44808 divulga biomateriales polimericos formados por reacciones nucleopticas por adicion a grupos conjugados insaturados. La divulgacion de la W0 00/44808 se discutira mas adelante. Aunque se ha hecho mucho progreso en el campo de los biomateriales polimericos, se deben hacer desarrollos adicionales, con el proposito de que esos biomateriales se usen de manera optima en el cuerpo. Para la liberacion de un compuesto terapeutico a partir de un biomaterial durante un marco temporal clinicamente relevante, la vida media de la liberacion del compuesto terapeutico del biomaterial debe ser del orden de semanas o meses, mas que del orden de horas o aros, como ha sido el caso cuando se colocan los biomateriales bajo condiciones fisiologicas. De hecho, la utilidad clinica de la entrega de compuestos farmaceuticamente activos a partir de biomateriales ha sido limitada debido a la falta de control de la tasa de liberacion de compuestos farmaceuticamente activos del biomaterial y la gran dificultad y los bajos rendimientos asociados con la conjugacion de estos compuestos al polimero.

Sumario de la Invención El objeto de la presente invencion es un biomaterial tal y como se reivindica en la reivindicacion 1, el uso del biomaterial en un metodo como se reivindica en la reivindicacion 23, un compuesto farmaceutico activo como se reivindica en la reivindicacion 24, y un componente precursor apropiado para el uso en la formacion de de un biomaterial como se reivindica en la reivindicacion 27. En las reivindicaciones dependientes se reivindican realizaciones de la patente. La siguiente invencion incluye compuestos que son utiles en el acoplamiento de un compuesto farmaceuticamente activo a un polimero, usando una reaccion de adicion conjugada. Tambien se describe la polimerizacion o reticulacion de los polimeros para formar un biomaterial, usando en algunas formas de realizacion reacciones de adicion conjugada. Ademas de lo anterior, la polimerizacion o reticulacion pueden ser logradas mediante otros mecanismos, tales como polimerizacion de radicales libres. Un polimero acoplado a un compuesto farmaceuticamente activo puede tambien ser reticulado con otro polimero para formar un copolimero, tal como un biomaterial polimerico lineal, biomaterial coloidal, o un biomaterial en gel. Los compuestos, componentes precursores, y biomateriales de la invencion pueden ser usados en el tratamiento o prevencion de una enfermedad, un desorden, o una infeccion.

En un primer aspecto, la invencion provee un compuesto que tiene la formula:

D-Y-C (0) - (CH2) n-SH o D-Y-C (0) - (CH2) n-NH2

donde D es una ramificacion farmaceuticamente activa o una ramificacion de enlace; n es 1, 2 o 3; Y es 0, NH

o N. En un segundo aspecto, se describe un compuesto de la formula:

D-Y-C (0) - (CH2) n-S- (CH2) 2-C0X-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-NH- (CH2) 2-C0X-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-U-P, o D-Y-C (0) - (CH2) n-S-U-P

donde D es una ramificacion farmaceuticamente activa o una ramificacion de enlace; n es 1, 2 o 3; X es N u 0; P es un polimero soluble en agua o un polimero hinchable en agua teniendo uno o mas grupos insaturados conjugados; Y es 0, NH o N; y U es el producto de la adicion de un nucleofilo a un grupo electrofilo que esta unido al polimero. La vida media del enlace ester o amida con la ramificacion farmaceuticamente activa o la ramificacion de enlace es de entre una hora y un aro en una solucion acuosa a un pH de 7.4 y 37°C. De manera deseable, la vida media es de entre un dia y nueve meses, con mayor preferencia entre dos dias y seis meses, y con la mayor preferencia entre cuatro dias y tres semanas. En un tercer aspecto, se describe un compuesto que tiene la formula:

D-Y-C (0) -CH=CH2 o D-Y-C (0) - (CH2) n-CH=CH2

donde D es una ramificacion farmaceuticamente activa o una ramificacion de enlace, Y es 0, NH o N. Tambien se contempla que el compuesto pueda tener una ramificacion hidrocarburo en lugar de uno o mas hidrogenos en el grupo alqueno (-CH=CH2) . En diversas formas de realizacion, n es 1. En un cuarto aspecto, la invencion incluye un compuesto que tiene la formula:

D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-SH, D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-L-SH, D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-NH2, o D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-L-NH2

donde D es una ramificacion farmaceuticamente activa o una ramificacion de enlace; Y es 0, NH o N; y L es un grupo lineal o ramificado. En la presente invencion, n es 1, 2 o 3. En un quinto aspecto, se describe un compuesto que tiene la formula:

D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-S-CH2-CH2-C0-X-P; D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-U-P; D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-L-S-CH2-CH2-C0-X-P; D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-L-S-U-P; D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-NH-CH2-CH2-C0-X-P; D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-NH-U-P; D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-L-NH-CH2-CH2-C0-X-P; o D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-L-NH-U-P, donde D es una ramificacion farmaceuticamente activa o una ramificacion de enlace; L es un grupo (grupo enlazador) lineal o ramificado; X es 0 o N; Y es 0, NH o N; P es un polimero soluble en agua o un polimero hinchable en agua que tiene uno o mas grupos insaturados conjugados; y U es el producto de adicion de un nucleofilo a un grupo electrofilo que esta unido al polimero. La vida media del enlace ester o amida con la ramificacion farmaceuticamente activa o la ramificacion de enlace es de entre una hora y un aro en una solucion acuosa a un pH de 7.4 y 37°C. En la presente invencion, n es 1, 2 o 3. Un sexto aspecto de se describe un biomaterial formado de la reticulacion de dos o mas componentes precursores que tienen la formula:

D-Y-C (0) - (CH2) n-S- (CH2) 2-C0X-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-NH- (CH2) 2-C0X-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-S-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) 2-S-L-S-CH2-CH2-C0-X-P, D-Y-C (0) - (CH2) 2-S-L-S-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) 2-NH-L-S-CH2-CH2-C0-X-P, D-Y-C (0) - (CH2) 2-NH-L-S-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) 2-S-L-NH-CH2-CH2-C0-X-P, D-Y-C (0) - (CH2) 2-S-L-NH-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) 2-NH-L-NH-CH2-CH2-C0-X-P, D-Y-C (0) - (CH2) 2-NH-L-NH-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) 3-S-L-S-CH2-CH2-C0-X-P, D-Y-C (0) - (CH2) 3-S-L-S-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) 3-NH-L-S-CH2-CH2-C0-X-P, D-Y-C (0) - (CH2) 3-NH-L-S-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) 3-S-L-NH-CH2-CH2-C0-X-P, D-Y-C (0) - (CH2) 3-S-L-NH-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) 3-NH-L-NH-CH2-CH2-C0-X-P, o D-Y-C (0) - (CH2) 3-NH-L-NH-U-P

donde D es una ramificacion farmaceuticamente activa o una ramificacion de enlace; Y es 0, NH o N; L es un grupo (grupo enlazador) lineal o ramificado; X es 0 o N; P es un polimero soluble en agua o un polimero hinchable en agua teniendo uno o mas... [Seguir leyendo]

REIvINDICACIONES

1. Un biomaterial formado de la reticulacion de al menos un primer y un segundo componente precursor, en dicho primer componente precursor se selecciona del grupo que consiste de:

D-Y-C (0) - (CH2) n-S- (CH2) 2-C0X-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-NH- (CH2) 2-C0X-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-S-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-S-CH2-CH2-C0-X-P;

D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-U-P;

D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-L-S-CH2-CH2-C0-X-P;

D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-L-S-U-P;

D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-NH-CH2-CH2-C0-X-P;

D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-NH-U-P;

D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-L-NH-CH2-CH2-C0-X-P; o D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-L-NH-U-P, donde D es una ramificacion farmaceuticamente activa o una ramificacion de enlace; n es 1, 2 o 3; Y es 0, NH

o N; L es un enlazador lineal o ramificado; X es 0 o N; P es un polimero soluble en agua o un polimero hinchable en agua que tiene uno o mas grupos insaturados conjugados; y U es el producto de adicion de un nucleofilo a un grupo electrofilo que esta unido al polimero.

2. El biomaterial de la reivindicacion 1, en donde la vida media del enlace ester o amida en dicha ramificacion farmaceuticamente activa es de entre un dia y nueve meses en una solucion acuosa a un pH de 7.4 y 37°C.

3. El biomaterial de la reivindicacion 1, en donde dicha ramificacion de enlace es heparina, una ramificacion de enlace de heparina, una ramificacion de enlace de ion de metal, una ramificacion de carbohidratos, una ramificacion de enlace de carbohidratos, o una ramificacion que enlaza grupos hidrofibicos.

4. El biomaterial de la reivindicacion 3, donde dicho ramificacion de enlace de ion de metal es una ramificacion de enlace de Cu2+, una ramificacion de enlace de Co2+, o una ramificacion de enlace de Zn2+.

(11) . El biomaterial de la reivindicacion 3, en donde dicha ramificacion de enlace de carbohidratos es un acido fenilboronico.

6. El biomaterial de la reivindicacion 5, en donde dicho acido fenilboronico esta enlazado a dicho biomaterial por medio de un amino secundario sobre el aro de fenil de dicho acido fenilboronico.

7. El biomaterial de la reivindicacion 3, en donde dicha ramificacion que enlaza grupo hidrofobicos es ciclodextrina.

8. El biomaterial de la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto o ramificacion farmaceuticamente activo es derivado o seleccionado del grupo que consiste en moleculas organicas sinteticas, moleculas organicas que ocurren naturalmente, moleculas de acido nucleico, peptidos o proteinas bio-sinteticos, peptidos o proteinas que ocurren naturalmente, y peptidos o proteinas que ocurren naturalmente, modificados.

9. El biomaterial de la reivindicacion 8, en donde dicha molecula que ocurre naturalmente organica o sintetica es paclitaxel, doxorrubicina, camptotecina, 5-fluorodesoxiuridina, estradiol, 2-metoxiestradiol, o un derivado de estos.

10. El biomaterial de la reivindicacion 8, en donde dicha proteina o petido biosintetico que ocurre naturalmente

o que ocurre modificado naturalmente se selecciona del grupo que consiste en factores de crecimiento, hormonas de crecimiento humano y sus derivados.

11. El biomaterial de la reivindicacion 1, en donde dicho segundo componente precursor es diferente de dicho primer componente precursor y comprende al menos dos enlaces conjugados insaturados o grupos nucleofilos.

12. El biomaterial de la reivindicacion 11, en donde dicho segundo componente precursor no comprende una

ramificacion de enlace farmaceuticamente activa o una ramificacion de enlace.

13. El biomaterial de la reivindicacion 1, en donde dicho biomaterial comprende comprende una ramificacion de enlace o un compuesto farmaceuticamente activa o una ramificacion de enlace.

14. El biomaterial de la reivindicacion 1, en donde dicho polimero soluble en agua o polimero hinchable en agua es seleccionado del grupo que consiste en poli (etilenglicol) , poli (oxido de etileno) , poli (alcohol vinilico) , poli (acido acrilico) , poli (etileno-co-alcohol vinilico) , poli (hidroxipropil metacrilamida) , poli (N-isopropilacrilamida) , poli (dimetil acrilamida) , poli (vinil pirrolidona) , poli (acido acrilico) , poli (etiloxazolina) , copolimeros de bloques de

poli (oxido de etileno) -co-poli (oxido de propileno) , o copolimeros solubles en agua o hinchables en agua que comprenden estos polimeros, y sus derivados que comprenden grupos insaturados conjugados.

15. El biomaterial de la reivindicacion 1, en donde dichos grupos insaturados conjugados son seleccionados del grupo que consiste en acrilatos, metacrilatos, acrilamidas, metacrilamidas, acrilonitrilos, vinilsulfonas y 15 quinonas.

16. El biomaterial de la reivindicacion 11, en donde dicho polimero soluble en agua o polimero hinchable en agua es seleccionado del grupo que consiste en poli (etilenglicol) , poli (oxido de etileno) , poli (alcohol vinilico) , poli (acido acrilico) , poli (etileno-co-alcohol vinilico) , poli (hidroxipropil metacrilamida) , poli (N-isopropilacrilamida) , poli (dimetil acrilamida) , poli (vinil pirrolidona) , poli (acido acrilico) , poli (etiloxazolina) , copolimeros de bloques de poli (oxido de etileno) -co-poli (oxido de propileno) , o copolimeros solubles en agua o hinchables en agua que comprenden estos polimeros, y sus derivados que comprenden grupos insaturados conjugados.

17. El biomaterial de la reivindicacion 11, en donde dichos grupos insaturados conjugados de dicho segundo precursor son seleccionados del grupo que consiste en acrilatos, metacrilatos, acrilamidas, metacrilamidas, acrilonitrilos, vinilsolfonas y quinonas.

18. El biomaterial de la reivindicacion 11, en donde dichos grupos nucleofilos de dicho segundo componente precursor se seleccionan del grupo que consiste de tioles y aminas.

19. El biomaterial de la reivindicacion 1, en donde la vida media del enlace ester o amida en dicha ramificacion de enlace farmaceuticamente activa es entre 1 hora y 1 aro en una solucion acuosa a pH 7, 4 y 37°C.

20. El biomaterial de la reivindicacion 1, en donde dicho segundo componente 35 constituido por:

D-Y-C (0) - (CH2) n-S- (CH2) 2-C0X-P, D-Y-C (0) - (CH2) n -NH- (CH2) 2-C0X-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-S-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-S-CH2CH2-C0-X-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-S-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) n NH-L-S-CH2-CH2-C0-X-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-L-S-U-P, 45 D-Y-C (0) - (CH-2) n-S-L-NH-CH2-CH2-C0-X-P, D-Y-C (0) - (CH2) , -S-L-NH-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) r , -NH-L-NH-CH2-CH2-C0-X-P, or D-Y-C (0) - (CH-2) n -NH-L-NH-U-P, se selecciona del grupo 50 en donde D es una ramificacion de enlace farmaceuticamente activa una una ramificacion de enlace; n es 1, 2, o 3; Y es 0, NH o N; L es un grupo lineal o ramificada; X es 0 o N; P es un polimero soluble en agua o un polimero hinchable en agua que comprenden uno o mas grupos insaturados conjugados; y U es el producto de la adicion de un nucleofilo a un grupo electrofilo que esta adherido a dicho polimero.

55 21. El biomaterial de la reivindicacion 1, en donde dicha reticulacion comprende una reaccion de adicion conjugada entre dichos primero y segundo componentes precursores.

22. El biomaterial de la reivindicacion 1, en donde dicha reticulacion comprende una polimerizacion por radicales libres entre dichos dichos primero y segundo componentes precursores.

23. El biomaterial de la reivindicacion 1 para su uso en un metodo de tratamiento o prevencion de una enfermedad, trastorno o infeccion en un mamifero.

24. Un compuesto farmaceuticamente activo de la formula D-02C- (CH2) n-SH, D-N (0) C- (CH2) n-SH, D-02C- (CH2) n-NH2 o D-N (0) C- (CH2) n-NH2 en donde n es 1, 2, o 3, y D es un resto farmaceuticamente activo.

25. El compuesto farmaceuticamente activo de la reivindicacion 24, en donde ramificacion de enlace farmaceuticamente activa es un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 o 10.

26. El compuesto farmaceuticamente activo de la reivindicacion 24 o 25, que comprende ademas al menos un polimero reticulado en el compuesto farmaceuticamente activo por una reaccion de adicion conjugada entre un grupo tiol o un grupo amino del compuesto farmaceuticamente activo y un grupo insaturado conjugado del polimero .

27. Un componente precursor apropiado para su uso en la formacion de un biomaterial, en donde dicho componente precursor se seleciona del grupo constituido por:

D-Y-C (0) - (CH2) n-S- (CH2) 2-C0X-P, D-Y-C (0) - (CH2) n -NH- (CH2) 2-C0X-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-S-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-S-CH2CH2-C0-X-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-S-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) n NH-L-S-CH2-CH2-C0-X-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-L-S-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-NH-CH2-CH2-C0-X-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-S-L-NH-U-P, D-Y-C (0) - (CH2) n-NH-L-NH-CH2-CH2-C0-X-P, or D-Y-C (0) - (CH2) n -NH-L-NH-U-P, en donde D es una ramificacion de enlace farmaceuticamente activa una una ramificacion de enlace; n es 1, 2, o 3; Y es 0, NH o N; L es un grupo lineal o ramificada; X es 0 o N; P es un polimero soluble en agua o un polimero hinchable en agua que comprenden uno o mas grupos insaturados conjugados; y U es el producto de la adicion de un nucleofilo a un grupo electrofilo que esta adherido a dicho polimero.

28. Los componentes precursores de la reivindicacion 27 que ademas tienen al menos una de las siguientes caracteristicas:

- La vida media del enlace ester o amida en dicha ramificacion de enlace farmaceuticamente activo es como se define en la reivindicacion 2, -Dicha dicha ramificacion de enlace o resto de enlace es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7,

- Dicha dicha ramificacion de enlace o resto farmaceuticamente activo es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, -Dicho componente precursor comprende al menos dos enlaces conjugados insaturados o grupos nucleofilos,

- Dichos grupos conjugados insaturados son como se definen en la reivindicacion 15, y

- Dichos grupos nucleofilos son como se definen en la reivindicacion 18.