Copolímero de bloque biocompatible, degradable.

Copolímero de bloque biocompatible con al menos dos unidades de bloque químicamente diferentes,

obtenible por policondensación lineal de un primer diol con un componente seleccionado del grupo de un segundo diol, de un α,ω-dihidroxi-poliéster o de un α,ω-dihidroxi-poliéter en presencia de diisocianato, halogenuro de ácido dióico o fosgeno,

pudiendo ser iguales o distintos el primer y segundo diol y se pueden obtener por transesterificación de α,ω- dihidroxi-[oligo(3-(R)-hidroxibutirato)-etilen-oligo-(3-(R)-hidroxibutirato) con diglicolida ó ε-caprolactona, pudiendo obtenerse el ω,ω-dihidroxi-poliéster por transesterificación de ácido poli-(R)-(3)-hidroxibutírico o sus copolímeros con ácido 3-hidroxivaleriánico con etilenglicol, y

el α,ω-dihidroxi-poliéter se selecciona del grupo de (α;,ω-dihidroxi-poli(oxitetra-metileno), (α,ω-dihidroxipoli( oxietileno) y copolímeros de etilenglicol y propilenglicol.

Copolímero de bloque biocompatible, degradable La invención se refiere a un copolímero de bloque biocompatible, que contiene el producto de policondensación de un diol y otro componente seleccionado del grupo del mismo diol, de un α, ω-dihidroxi-poliéster o de un α, ω-dihidroxipoliéter. Además, la invención se refiere a un implante médico, el cual contiene el copolímero de bloque, a la utilización del copolímero de bloque para la preparación de un implante médico, así como un diol, y al procedimiento para la preparación de los mismos. Siempre que se utilice la expresión medicina se entiende tanto medicina humana como también medicina veterinaria.

El número de polímeros biocompatibles empleados en la práctica para implantes médicos es sorprendentemente pequeño. Especialmente, no hay prácticamente polímeros biocompatibles elásticos algunos. Esto se ha de atribuir, además del problema de la tolerancia, por un lado a las elevadas exigencias técnicas referentes a resistencia mecánica, posibilidad de esterilización, degradabilidad biológica y, por otro lado, al gran número de diferentes prescripciones administrativas en cada uno de los países. Precisamente la degradabilidad biológica de un polímero de esta clase impone inmensas exigencias, puesto que la deseada tasa de degradabilidad depende fuertemente de la utilización.

A partir del documento EP 0 696 605 se conoce un copolímero de bloque biocompatible que puede ser utilizado como implante médico. Este copolímero de bloque presenta un componente cristalino y uno amorfo. Sin embargo, la degradabilidad de estos copolímeros de bloque no es lo suficientemente rápida para todas las aplicaciones.

El objeto de la presente invención es la creación de un nuevo polímero con degradabilidad más rápida y propiedades biológicas esencialmente no modificadas.

Este problema se soluciona por el copolímero de bloque según la reivindicación 1. Formas de ejecución preferidas de la invención se describen en las reivindicaciones 2-18 y en la descripción.

Se comprobó que el copolímero de bloque biocompatible y el diol presentan una biocompatibilidad manifiestamente buena. Además, por la incorporación de las unidades glicolida o diglicolida se puede controlar la tasa de degradabilidad biológica e hidrolítica del copolímero de bloque biocompatible conforme a la invención y del diol. Puesto que el diol está constituido por α-y/o β-hidroxialcanoatos, durante la degradación de éstos se forman metabolitos toxicológicamente inocuos. Intermediariamente, predominantemente procedentes de la parte cristalina del polímero se forman partículas sólidas, que son relativamente pequeñas y que se eliminan del cuerpo mediante fagocitosis. Por la introducción de las unidades diglicolida o glicolida se reduce también el tamaño de las partículas insolubles en agua en el segmento cristalizable, por lo cual se facilita y acelera la fagocitosis de las partículas.

Por la incorporación del diol en los copolímeros de bloque conformes a la invención es posible influir sobre la tasa de degradación de los componentes cristalinos. Además, es posible controlar las degradabilidad de estos copolímeros de bloque a través del componente cristalino solo, del componente amorfo solo o de los dos componentes juntos.

El copolímero de bloque conforme a la invención se puede obtener por policondensación lineal de un primer diol con otro componente seleccionado del grupo de un segundo diol, de un α, ω-dihidroxipoliéster o de un α, ωdihidroxipoliéter en presencia de diisocianato, halogenuro de un ácido dióico o fosgeno. Por la unión de estos componentes se obtienen con diisocianato, poliuretanos, con halogenuro de ácido dióico, poliésteres y con fosgeno, policarbonatos.

El primer y segundo diol (1) pueden ser iguales o distintos y se pueden obtener por transesterificación de α, ωdihidroxi-[oligo (3- (R) -hidroxibutirato) -etilenoligo- (3- (R) -hidroxibutirato (2) , el cual se denominará en lo sucesivo como PHB-diol, con diglicolida ó ε-caprolactona (3) , llevándose a cabo la transesterificación preferentemente en presencia de un catalizador. En el siguiente esquema de reacción m representa 1 a 50, n representa 1 a 50, x+y representa 1 a 50.

Dilaurato de dibutilestaño Catalizadores preferidos son los catalizadores de transesterificación especialmente en base de estaño, por ejemplo dilaurato de dibutilestaño. El diol tiene preferentemente un peso molecular de 500 a 10.000 Dalton. El diol (1) presenta preferentemente un contenido total de glicolida ó ε-caprolactona de hasta 40% en mol, de modo particularmente preferido de hasta 30% en mol. Un diol preferido conforme a la invención es α, ω-dihidroxi-[oligo (3-Rhidroxibutirato) -en lugar de glicolida) -etilen-oligo- (3R) -hidroxibutirato-en lugar de glicolida) .

Un α, ω-dihidroxipoliéster se puede obtener por ejemplo por transesterificación de ácido poli-[ (R) - (3) -hidroxibutírico], respectivamente de sus copolímeros, con ácido 3-hidroxivalérico con etilenglicol.

Como ulteriores α, ω-hidroxipoliésteres son adecuados los oligómeros de los ácidos α-, β-, γ-y ω-hidroxicarboxílicos y sus cooligómeros, los cuales se obtienen por polimerización con apertura del anillo de ésteres o lactonas cíclicas. Ésteres cíclicos preferidos de esta clase son (L, L) -dilactida, (D, D) -dilactida, (D, L) -dilactida, diglicolida o las lactonas preferidas tales como β- (R) -butirolactona, β- (S) -butirolactona, β-rac-butirolactona y ε-caprolactona, o sus mezclas. La apertura del anillo tiene lugar con dioles alifáticos tales como etilenglicol o con dioles de cadena más larga. Por la cantidad de estos dioles añadida estequiométricamente se determina el peso molecular del macrodiol obtenido.

La polimerización con apertura del anillo de los ésteres o lactonas cíclicas tiene lugar preferentemente en la masa en presencia de un catalizador, por ejemplo SnO (Bu) 2 a 100ºC hasta 160ºC. Los macrodioles obtenidos presentan pesos moleculares de aproximadamente 300-10.000 Dalton. Los macrodioles obtenidos a partir de mezclas de ésteres o lactonas cíclicas presentan en función de la cantidad de catalizador una microestructura que, en la distribución de los componentes monómeros entre la forma de bloque, es estadística o alternante. La estadística de distribución tiene influencia sobre las propiedades físicas. Ejemplos de estos ésteres obtenidos por polimerización con apertura de anillo de ésteres y lactonas cíclicas en presencia de un catalizador, los cuales se pueden utilizar para la preparación de los copolímeros de bloque, son α, ω-dihidroxi-[poli (L-lactida) -etilen-poli (L-lactida; α, ωdihidroxi-[oligo (3- (R) -hidroxibutirato-ran-3- (S) -hidroxibutirato) -etilenoligo (3- (R) -hidroxibutirato-ran-3- (S) hidroxibutirato) ]; α, ω-dihidroxi-[oligo (glicolida-ran-ε-caprolactona) -etilen-oligo (glicolida-ran-ε-caprolactona) ]; α, ωdihidroxi-[oligo (L) -lactida-ran-ε-caprolactona) -etilen-oligo (L) -lactida-ran-ε-caprolactona) ]; α, ω-dihidroxi-[oligo (L) lactida-ran-glicolida) -etilen-oligo (L) -lactida-ran-glicolida) ]; α, ω-dihidroxi-[oligo (3- (R) -hidroxibutirato-ran-3- (S) hidroxibutirato-ran-glicolida) -etilen-oligo (3- (R) -hidroxibutirato-ran-3 (S) -hidroxibutirato-ran-glicolida) ]; α, ω-dihidroxi[oligo-3- (R) -hidroxibutirato-ran-3- (S) -hidroxibutirato-ran-L-lactida-etilen-oligo (3- (R) -hidroxibutirato-ran- (S) hidroxibutirato-ran-L-lactida) ] y α, ω-hidroxi-[oligo (3- (R) -hidroxibutirato-ran-3- (S) -hidroxibutirato-ran-εcaprolactona) etilen-oligo (3- (R) -hidroxibutirato-ran- (S) -hidroxibutirato-ran-ε-caprolactona) ].

La polimerización con apertura del anillo para la preparación de estos macrodioles se puede efectuar también sin catalizador. Como diisocianatos para la preparación de la variante poliuretánica de los copolímeros de bloque son especialmente adecuados hexametilendiisocianato, 2, 2, 4-trimetilhexametilendiisocianato, ciclohexil-1, 4-diisocianato, ciclohexil-1, 2-diisocianato, isoforondiisocianato, metilendiciclohexildiisocianato y éster metílico de L-lisindiisocianato.

Para la preparación de la variante de poliéster de los copolímeros de bloque son especialmente indicados los halogenuros de ácidos dióicos, de ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido trimetiladípico, ácido sebácico, ácido dodecanodióico, ácido... [Seguir leyendo]

1. Copolímero de bloque biocompatible con al menos dos unidades de bloque químicamente diferentes, obtenible por policondensación lineal de un primer diol con un componente seleccionado del grupo de un segundo diol, de un α, ω-dihidroxi-poliéster o de un α, ω-dihidroxi-poliéter en presencia de diisocianato, halogenuro de ácido dióico o fosgeno,

pudiendo ser iguales o distintos el primer y segundo diol y se pueden obtener por transesterificación de α, ωdihidroxi-[oligo (3- (R) -hidroxibutirato) -etilen-oligo- (3- (R) -hidroxibutirato) con diglicolida ó ε-caprolactona,

pudiendo obtenerse el α, ω-dihidroxi-poliéster por transesterificación de ácido poli- (R) - (3) -hidroxibutírico o sus copolímeros con ácido 3-hidroxivaleriánico con etilenglicol, y

el α, ω-dihidroxi-poliéter se selecciona del grupo de (α, ω-dihidroxi-poli (oxitetra-metileno) , (α, ω-dihidroxipoli (oxietileno) y copolímeros de etilenglicol y propilenglicol.

2. Copolímero de bloque biocompatible según la reivindicación 1, en donde el copolímero de bloque es poli[poli[α, ω-dihidroxi-[oligo (3- (R) -hidroxibutirato) -en lugar de glicolida) -etilen-oligo- (3- (R) -hidroxibutirato-en lugar de glicolida) ]alt-2, 2, 4-trimetilhexametilen-1, 6-diisocianato]-co-poli[dihidroxi[oligo-glicolida-ran-ε-caprolactona)

etilen- (oligo-glicolida-ran-ε-caprolactona) ]alt-2, 2, 4-trimetilenhexaetilen-1, 6-isocianato].

3. Copolímero de bloque biocompatible según la reivindicación 1, en donde el copolímero de bloque es poli[poli[α, ω-dihidroxi-[oligo (3- (R) -hidroxibutirato) -co-ε-caprolactona) -etilen-oligo- (3- (R) -hidroxibutirato-co-εcaprolactona) ]alt-2, 2, 4-trimetilhexametilen-1, 6-diisocianato]-co-poli[dihidroxi[oligo-glicolida-ran-ε-caprolactona) etilen- (oligo-glicolida-ran-ε-caprolactona) ]alt-2, 2, 4-trimetilenhexaetilen-1, 6-isocianato].

4. Copolímero de bloque biocompatible según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es biológicamente degradable.

5. Copolímero de bloque biocompatible según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es degradable en el cuerpo humano y animal.

6. Copolímero de bloque biocompatible según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es 25 elaborable termoplásticamente.

7. Copolímero de bloque biocompatible según una de las reivindicaciones precedentes, obtenible por cocondensación lineal con otros compuestos de bajo peso molecular con grupos funcionales adicionales.

8. Copolímero de bloque biocompatible según la reivindicación 7, caracterizado porque contiene principios activos o agentes de diagnóstico, ligados químicamente.

9. Cuerpo de moldeo que contiene un copolímero de bloque biocompatible según una de las reivindicaciones precedentes.

10. Implante médico o veterinario que contiene un copolímero de bloque biocompatible según una de las reivindicaciones precedentes.

11. Implante según la reivindicación 10, caracterizado porque presenta una estructura porosa.

12. Implante según una de las reivindicaciones 10 ó 11 en forma de un tubo con uno o varios canales.

13. Implante según una de las reivindicaciones 10 ó 12 en forma de una válvula cardíaca.

14. Adyuvante quirúrgico, para aplicar en o al cuerpo humano o animal, el cual contiene el copolímero de bloque biocompatible conforme a una de las reivindicaciones precedentes.

15. Diol biocompatible según la reivindicación 1, obtenible por transesterificación de α, ω-dihidroxi-[oligo (3- (R) 40 hidroxibutirato) -etilen-oligo- (3- (R) -hidroxibutirato) con diglicolida.

16. Diol biocompatible según la reivindicación 1, obtenible por transesterificación de α, ω-dihidroxi-[oligo (3- (R) hidroxibutirato) -etilen-oligo- (3- (R) -hidroxibutirato) con ε-caprolactona.

17. Diol biocompatible según la reivindicación 15, en donde el diol es α, ω-dihidroxi-[oligo (3-R-hidroxibutirato) -en lugar de glicolida) -etilen-oligo- (3R) -hidroxibutirato) -en lugar de glicolida) .

18. Diol biocompatible según la reivindicación 16, en donde el diol es α, ω-dihidroxi-[oligo (3-R-hidroxibutirato) -co-εcaprolactona) -etilen-oligo- (3R) -hidroxibutirato) -co-ε-caprolactona) .

19. Procedimiento para la preparación de un diol biocompatible según la reivindicación 15, caracterizado porque el α, ω-dihidroxi-[oligo (3-R-hidroxibutirato) -etilen-oligo-3- (R) -hidroxibutirato) se hace reaccionar con diglicolida.

20. Procedimiento para la preparación de un diol biocompatible según la reivindicación 16, caracterizado porque el α, ω-dihidroxi-[oligo (3-R-hidroxibutirato) -etilen-oligo-3- (R) -hidroxibutirato) se hace reaccionar con ε-caprolactona.

21. Procedimiento según una de las reivindicaciones 19 o 20, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador.