Un proceso para producir 2-ciclopropil-4- (4'-fluorofenil) quinolin-3-carboxialdehído,

que comprende reducir 2

ciclopropil-4- (4'-fluorofenil) quinolin-3-carbonitrilo.

Procedimiento para producir un derivado de quinolincarboxialdehído y un intermedio del mismo

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a un proceso para producir un derivado de quinolincarboxialdehído particularmente útil como un intermedio de los agentes reductores del colesterol (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) . Particularmente, se refiere a un proceso para producir 2-ciclopropil-4- (4'-fluorofenil) quinolin-3-carboxialdehído.

Técnica anterior

Como un proceso para producir un derivado de quinolincarboxialdehído, los documentos JP-A-1-279866, EP-A304063 y U.S.P. 5011930 desvelan un proceso que comprende hacer reaccionar 2-amino-4'-fluorobenzofenona con isobutirilacetato de etilo para obtener un derivado de quinolincarboxilato, reducirlo una vez con hidruro de diisobutilaluminio para obtener un derivado de quinolinmetanol y oxidarlo adicionalmente con clorocromato de piridinio para obtener un derivado de quinolincarboxialdehído pretendido. Sin embargo, este proceso de producción comprende un gran número de etapas y no es ventajoso como un proceso de producción industrial.

La presente invención es para proporcionar un proceso que haga posible producir 2-ciclopropil-4- (4'fluorofenil) quinolin-3-carboxialdehído de la siguiente fórmula mediante un proceso sencillo industrialmente ventajoso.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para producir 2-ciclopropil-4- (4'-fluorofenil) quinolin-3carboxialdehído, que comprende hacer reaccionar 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo con 2-amino-4'fluorobenzofenona para obtener 2-ciclopropil-4- (4'-fluorofenil) quinolin-3-carbonitrilo y reducirlo, preferentemente en presencia de un ácido. En el proceso de producción, se prefiere emplear un ácido sulfónico orgánico como el ácido.

La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para producir 2-ciclopropil-4- (4'fluorofenil) quinolin-3-carboxialdehído, que comprende reducir 2-ciclopropil-4- (4'-fluorofenil) quinolin-3-carbonitrilo.

El 2-ciclopropil-4- (4'-fluorofenil) quinolin-3-carbonitrilo anterior es una nueva sustancia y puede obtenerse, por 35 ejemplo, empleando un proceso en el que se hace reaccionar 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo con 2-amino-4'fluorobenzofenona, preferentemente en presencia de un ácido.

El proceso para producir 2-ciclopropil-4- (4'-fluorofenil) quinolin-3-carboxialdehído de la presente invención transcurre de acuerdo con la siguiente trayectoria de reacción: 40

(X) : Ciclación, (Y) : Reducción Ahora, se explicará a continuación cada reacción empleada en la trayectoria de reacción anterior.

(A) Etapa de reacción de ciclación La etapa de reacción de ciclación de la presente invención es una etapa de hacer reaccionar 3-ciclopropil-3ºxopropanonitrilo de fórmula (1) con 2-amino-4'-fluorobenzofenona de fórmula (2) , preferentemente en presencia de un ácido para obtener un derivado de quinolincarbonitrilo [2-ciclopropil-4- (4'-fluorofenil) quinolin-3-carbonitrilo] de fórmula (3) .

Los ejemplos del ácido empleado preferentemente en la etapa de reacción de ciclación anterior incluyen ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido pbromobencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; ácidos inorgánicos, tales como ácido fosfórico, ácido pirofosfórico, ácido polifosfórico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico; y ácidos carboxílicos orgánicos halogenados, tales como ácido monocloroacético, ácido dicloroacético y ácido trifluoroacético. Un ácido sulfónico orgánico se prefiere particularmente.

La cantidad del ácido usado en la etapa de reacción de ciclación preferentemente es de 0, 1 a 5, 0 mol, más preferentemente de 0, 5 a 4, 0 mol, particularmente preferentemente de 1, 0 a 3, 0 mol por 1 mol de 2-amino-4'fluorobenzofenona.

La cantidad de 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo usado es preferentemente de 0, 8 a 2, 0 mol, más preferentemente de 1, 0 a 1, 5 mol, por 1 mol de 2-amino-4'-fluorobenzofenona.

La etapa de reacción de ciclación de la presente invención se realiza en presencia o ausencia de un disolvente.

Cuando se emplea un disolvente, el tipo de disolvente no está particularmente limitado, siempre y cuando no inhiba la reacción. Los ejemplos de disolvente que pueden usarse incluyen hidrocarburos alifáticos, tales como pentano, hexano, heptano, 2-metilbutano, 2-metilpentano, 3-metilhexano, ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano; hidrocarburos alifáticos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y mesitileno; hidrocarburos aromáticos halogenados, tales como clorobenceno y diclorobenceno; éteres, tales como éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano, alcoholes, tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol 2-butílico y alcohol 3-butílico; y ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácido acético y ácido propiónico.

La cantidad de disolvente usado es preferentemente de 2 a 50 partes en masa, más preferentemente de 3 a 10

partes en masa, por 1 parte en masa de 2-amino-4'-fluorobenzofenona. Estos disolventes pueden usarse solos o en combinación, como una mezcla de al menos dos.

La etapa de reacción de ciclación de la presente invención se realiza preferentemente poniendo en contacto 2amino-4'-fluorobenzofenona con 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo en una fase líquida, preferentemente en presencia de un ácido. Por ejemplo, se realiza por ejemplo mediante un método de mezcla de un ácido, 3-ciclopropil-3ºxopropanonitrilo, 2-amino-4'-fluorobenzofenona y un disolvente, seguido de agitación con calentamiento en una atmósfera de nitrógeno, a presión normal, a presión o a una presión reducida. En dicho caso, la temperatura de reacción preferentemente es de 50 a 160 ºC, más preferentemente de 70 a 140 ºC. Adicionalmente, la reacción de ciclación puede realizarse mientras se retira el agua formada durante la reacción, según lo requiera el caso. Puede 45 introducirse 2-amino-4'-fluorobenzofenona al sistema de reacción en un estado tal que forma una sal con el ácido anterior (por ejemplo, puede introducirse en forma de metanosulfonato de 2-amino-4'-fluorobenzofenona) .

El derivado de quinolincarbonitrilo [2-ciclopropil-4- (4'-fluorofenil) quinolin-3-carbonitrilo] de fórmula (3) anterior obtenido mediante la etapa de la reacción de ciclación anterior es un compuesto novedoso, y puede obtenerse mediante un método común de separación/purificación, por ejemplo por destilación, recristalización o cromatografía en columna después de completarse la reacción, por ejemplo.

(B) Etapa de reacción de reducción 55 La etapa de reacción de reducción empleada en la presente invención es una etapa de reducción del derivado de quinolincarbonitrilo de fórmula (3) para obtener un derivado de quinolincarboxialdehído de fórmula (4) .

La etapa de reacción de reducción anterior se realiza empleando un método de reducción común que convierte a un grupo ciano en un grupo formilo. Por ejemplo, puede emplearse reducción con un compuesto de hidruro de aluminio (tal como hidruro de diisobutilaluminio) , reducción con hidrógeno, ácido fórmico o formiato de amonio en presencia de níquel Raney, reducción con cloruro estannoso o reducción con hidrógeno en presencia de paladio. Preferentemente, se emplea reducción con hidruro de diisobutilaluminio (en lo sucesivo en este documento denominada reacción de reducción (a) ) , reducción con ácido fórmico en presencia de níquel Raney (en lo sucesivo en el este documento denominada reacción de reducción (b) ) o reducción con hidrógeno en presencia de níquel 65 Raney (en lo sucesivo en este documento denominada reacción de reducción (c) ) .

(1) Reacción de reducción (a) : Reducción con hidruro de diisobutilaluminio La cantidad de hidruro de diisobutilaluminio usada en la reacción de reducción (a) es preferentemente de 0, 5 a 5, 0 mol, más preferentemente de 0, 9 a 1, 5 mol, por 1 mol del derivado de quinolincarbonitrilo.

La reacción de reducción (a) se realiza en presencia o ausencia de un disolvente. El disolvente usado no está particularmente limitado, siempre y cuando no inhiba la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; y éteres, tales como éter diisopropílico,... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para producir 2-ciclopropil-4- (4'-fluorofenil) quinolin-3-carboxialdehído, que comprende reducir 2

ciclopropil-4- (4'-fluorofenil) quinolin-3-carbonitrilo. 5

2. El proceso para producir 2-ciclopropil-4- (4'-fluorofenil) quinolin-3-carboxialdehído de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar 3-ciclopropil-3-oxopropanonitrilo con 2-amino-4'-fluorobenzofenona para obtener 2-ciclopropil-4- (4'-fluorofenil) quinolin-3-carbonitrilo y reducirlo.

3. El proceso de producción de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la reacción de 3-ciclopropil-3ºxopropanonitrilo con 2-amino-4'-fluorobenzofenona se realiza en presencia de un ácido.

4. El proceso de producción de acuerdo con la reivindicación 3, en el que un ácido sulfónico orgánico se emplea como el ácido. 15

5. 2-Ciclopropil-4- (4'-fluorofenil) quinolin-3-carbonitrilo.

6. Un proceso para producir 2-ciclopropil-4- (4'-fluorofenil) quinolin-3-carbonitrilo, que comprende hacer reaccionar 3

ciclopropil-3-oxopropanonitrilo con 2-amino-4'-fluorobenzofenona. 20

7. El proceso de producción de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la reacción de 3-ciclopropil-3ºxopropanonitrilo con 2-amino-4'-fluorobenzofenona se realiza en presencia de un ácido.

8. El proceso de producción de acuerdo con la reivindicación 7, en el que un ácido sulfónico orgánico se emplea 25 como el ácido.