PROCESO PARA PRODUCIR TAXANO PENTACÍCLICO.

La presente invención se refiere a un método para producir derivados de taxano, que pueden administrarse por vía oral, y que tienen actividad antitumoral, especialmente taxanos pentacíclicos. Técnica anterior Los derivados de taxano se conocen como compuestos que tienen actividad antitumoral (Referencias de Patente 1 a 3). Las Referencias de Patente 2 y 3 describen derivados de taxano que pueden administrarse por vía oral, y un método para producir dichos derivados de taxano que pueden administrarse por vía oral. Las referencias de Patente 2 y 3 describen un método para producir derivados de taxano cuando se usa tetróxido de osmio para la oxidación durante el proceso (incluyendo el siguiente Método de Producción 1 y Método de Producción 2, en el que R 1 representa un grupo dimetilaminometilo o un grupo morfolinometilo, R 2 representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R 3 representa un grupo hidroxilo que opcionalmente tiene un grupo protector). Método de Producción 1: Método de Producción 2: El método para producir el compuesto [b] a partir del compuesto [a], o el método para producir el compuesto [d] a partir del compuesto [c], comprende convertir la olefina terminal del compuesto [a] o del compuesto [c] en un diol, mediante un agente de oxidación, tal como N-óxido de N-metilmorfolina, en presencia de un catalizador de tetróxido de osmio, escindiéndolos después oxidativamente con peryodato sódico, o similares, en un aldehído y haciéndolos reaccionar con una amina correspondiente para obtener el compuesto [b] o [d] (véase la Referencia de Patente 3, párrafos [0058] a [0061]). Referencia de Patente 1: documento JP-A-9-12578 Referencia de Patente 2: documento WO 01/27115 Referencia de Patente 3: documento JP-A-2002-332287 2   Descripción de la invención Problemas que debe resolver la invención Sin embargo, el método mencionado anteriormente es extremadamente desventajoso para producción a escala industrial, puesto que se usa tetróxido de osmio altamente tóxico como catalizador, y la carga medioambiental en el método es grande. Además, el método requiere purificación multietapa para la retirada del tetróxido de osmio y, por lo tanto, es engorroso y problemático en el punto de producción. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un método para producir eficazmente y de forma económica derivados de taxano utilizables como compuestos antitumorales, que pueden administrarse por vía oral, sin usar tetróxido de osmio, pero usando materiales no tóxicos y económicos. Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han estudiado asiduamente y, como resultado, han desarrollado un método para obtener derivados de taxano que tienen un grupo diol, haciendo reaccionar un derivado de taxano que tiene una olefina terminal con un permanganato de metal alcalino. Naturalmente se considera que, cuando un compuesto que tiene una estructura complicada se procesa con un permanganato de metal alcalino que tiene una fuerte capacidad de oxidación, entonces puede descomponerse para reducir la eficacia en la producción a escala industrial. De acuerdo con este método, sin embargo, se evita que el derivado de taxano que tiene olefina terminal se descomponga, y el derivado de taxano que tiene un grupo diol puede obtenerse eficazmente. Además, los presentes inventores han desarrollado un método para obtener eficazmente derivados de taxano reduciendo la cantidad de disolvente a usar para el sustrato de reacción. De acuerdo con el método, la operación de purificación es fácil, y la frecuencia de purificación puede reducirse y, por lo tanto, la pérdida del producto en la etapa de purificación puede reducirse y el rendimiento del producto, en consecuencia, aumenta. De acuerdo con el método de la invención, por lo tanto, el producto puede obtenerse eficazmente. Adicionalmente, en comparación con tetróxido de osmio, el permanganato de metal alcalino es barato y el método que lo usa, por lo tanto, es barato y ventajoso. Específicamente, la invención se refiere a un método para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (5), o su sal, o su hidrato o solvato, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (4) (en la fórmula (4), la línea de puntos en parte entre la posición 6 y la posición 7 de la estructura parcial de la siguiente fórmula (4-a): significa que el enlace de esta parte puede ser un doble enlace; boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoílo; R 4 significa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; n indica un número entero de 0 a 4; cuando n es 2 o mayor, entonces dos o más R 4 pueden ser iguales o diferentes; R 5 significa un grupo hidroxilo que opcionalmente tiene un grupo protector), con un permanganato de metal alcalino, en presencia de una base, en al menos un disolvente seleccionado entre un grupo que consiste en piridina acuosa, tetrahidrofurano acuoso y acetona acuosa, para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (5) o su sal, o su hidrato o solvato; 3   (en la fórmula (5), R 4 , n, R 5 , boc, Ac y Bz tienen los mismos significados que en el caso anterior). El grupo diol del derivado de taxano de fórmula (5), obtenido en el método de producción anterior, se convierte en un sustituyente deseado de acuerdo con un método conocido habitual y, adicionalmente opcionalmente, cuando el enlace entre el carbono en la posición 6 y el carbono en la posición 7 es un doble enlace, se convierte en un enlace sencillo, y/o cuando R 5 es un grupo hidroxilo que tiene un grupo protector, el grupo protector se retira, con lo que puede obtenerse con facilidad un derivado de taxano que tiene un efecto antitumoral. En la invención, el derivado de taxano pretendido de fórmula (6) es (en la fórmula (6), boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoílo; R 4 significa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; n indica un número entero de 0 a 4; cuando n es 2 o mayor, entonces dos o más R 4 pueden ser iguales o diferentes; R 6 significa un grupo dimetilaminometilo o un grupo morfolino metilo). Más preferentemente el derivado de taxano pretendido de fórmula (6) es un compuesto de la siguiente fórmula general (11): (en la fórmula (11), boc, Ac y Bz tienen los mismos significados que en el caso anterior). Por consiguiente, la invención se refiere adicionalmente a un método eficaz y barato para producir un derivado de taxano de los siguientes (i) a (iv), en el que el producto es fácil de purificar: (i) Un método que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula genera (4): 4   (en la fórmula (4), la línea de puntos en parte entre la posición 6 y la posición 7 de la estructura parcial de la siguiente fórmula (4-a): significa que el enlace de esta parte puede ser un doble enlace; boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoílo; R 4 significa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; n indica un número entero de 0 a 4; cuando n es 2 o mayor, entonces dos o más R 4 pueden ser iguales o diferentes; R 5 significa un grupo hidroxilo que opcionalmente tiene un grupo protector), con un permanganato de metal alcalino, en presencia de una base, en al menos un disolvente seleccionado entre un grupo que consiste en piridina acuosa, tetrahidrofurano acuoso y acetona acuosa, para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (5) o su sal, o su hidrato o solvato; (en la fórmula (5), R 4 , n, R 5 , boc, Ac y Bz tienen los mismos significados que en el caso anterior). (ii) Un método para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (6) o su sal, o su hidrato o solvato, que comprende las siguientes etapas: 1) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (4): (en la fórmula (4), la línea de puntos en parte entre la posición 6 y la posición 7 de la estructura parcial de la siguiente fórmula (4-a):   significa que el enlace de esta parte puede ser un doble enlace; boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoílo; R 4 significa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; n indica un número entero de 0 a 4; cuando n es 2 o mayor, entonces dos o más R 4 pueden ser iguales o diferentes; R 5 significa un grupo hidroxilo que opcionalmente tiene un grupo protector) con un permanganato de metal alcalino, en presencia de una base, en al menos un disolvente seleccionado entre un grupo que consiste en piridina acuosa, tetrahidrofurano acuoso y acetona acuosa, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula general (5): (en la fórmula (5), R 4 , n, R 5 , boc, Ac y Bz tienen los mismos significados que en el caso anterior). 2) una etapa de conversión del grupo -CH(OH)CH2OH... 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1. Un método para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (5) o su sal, o su hidrato o solvato, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (4) (en la fórmula (4), la línea de puntos en parte entre la posición 6 y la posición 7 de la estructura parcial de la siguiente fórmula (4-a): significa que el enlace de esta parte puede ser un doble enlace; boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoílo; R 4 significa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; n indica un número entero de 0 a 4; cuando n es 2 o mayor, entonces dos o más R 4 pueden ser iguales o diferentes; R 5 significa un grupo hidroxilo que opcionalmente tiene un grupo protector), con un permanganato de metal alcalino, en presencia de una base, en al menos un disolvente seleccionado entre un grupo que consiste en piridina acuosa, tetrahidrofurano acuoso y acetona acuosa, para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (5) o su sal, o su hidrato o solvato; (en la fórmula (5), R 4 , n, R 5 , boc, Ac y Bz tienen el mismo significado que en el caso anterior). 2. El método de producción de acuerdo con la producción de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (7): (en la fórmula (7), boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoílo y TIPS significa un grupo triisopropilsililo), con permanganato potásico, en presencia de hidróxido de litio en piridina acuosa, para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (8) o su sal, o su hidrato o solvato: 26   (en la fórmula (8), boc, Ac, Bz y TIPS tienen el mismo significado que en el caso anterior). 3. Un método para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (6) o su sal, o su hidrato o solvato, que comprende: 1) una etapa de hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (4): (en la fórmula (4), la línea de puntos está en parte entre la posición 6 y la posición 7 de la estructura parcial de la siguiente fórmula (4-a): significa que el enlace de esta parte puede ser un doble enlace; boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoílo; R 4 significa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi; n indica un número entero de 0 a 4; cuando n es 2 o mayor, entonces dos o más R 4 pueden ser iguales o diferentes; R 5 significa un grupo hidroxilo que opcionalmente tiene un grupo protector), con un permanganato de metal alcalino, en presencia de una base, en al menos un disolvente seleccionado entre un grupo que consiste en piridina acuosa, tetrahidrofurano acuoso y acetona acuosa para obtener un compuesto de la siguiente fórmula general (5): (en la fórmula (5), R 4 , n, R 5 , boc, Ac y Bz tienen los mismos significados que en el caso anterior). 2) una etapa de convertir el grupo -CH(OH)CH2OH en el compuesto de fórmula (5) en un grupo dimetilaminometilo o un grupo morfolinometilo; 3) cuando el enlace entre el carbono en la posición 6 y el carbono en la posición 7 es un doble enlace, una 27   etapa de convertirlo en un enlace sencillo; y 4) cuando R 5 es un grupo hidroxilo que tiene un grupo protector, una etapa de retirar el grupo protector: (en la fórmula (6), R 4 , n, boc, Ac y Bz tienen los mismos significados que en el caso anterior; R 6 significa un grupo dimetilaminometilo o un grupo morfolinometilo). 4. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (7): (en la fórmula (7), boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoílo; y TIPS significa un grupo triisopropilsililo), con permanganato potásico, en presencia de hidróxido de litio en piridina acuosa, para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (8): (en la fórmula (8), boc, Ac, Bz y TIPS tienen el mismo significado que en el caso anterior). seguido de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (8) con un peryodato de metal alcalino y, después, con acetoxiborohidruro sódico en presencia de ácido acético y dimetilamina, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula general (9): 28   (en la fórmula (9), boc, Ac, Bz y TIPS tienen el mismo significado que en el caso anterior), y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9) con un catalizador de paladio sobre carbono, en presencia de hidrógeno gas, para reducir de esta manera el compuesto de fórmula (9) a un compuesto de la siguiente fórmula general (10): (en la fórmula (10), boc, Ac, Bz y TIPS tienen el mismo significado que en el caso anterior, y, posteriormente, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (10) con una sal de fluoroamonio, para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (11) o su sal, o su hidrato o solvato; (en la fórmula (11), boc, Ac y Bz tienen los mismo significados que en el caso anterior). 5. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 2 ó 4, en el que el contenido de agua de la piridina acuosa es del 20 al 40%. 6. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 2 ó 4, en el que la proporción molar del compuesto de fórmula (7) a hidróxido de litio es de 1/0,2 a 1/0,8. 7. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la base y el disolvente son piridina acuosa. 8. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el contenido de agua de la piridina acuosa es del 20 al 40%. 9. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula general (7): 29   (en la fórmula (7), boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoílo; y TIPS significa un grupo triisopropilsililo), con permanganato potásico en piridina acuosa, para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (8) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (8), boc, Ac, Bz y TIPS tienen el mismo significado que en el caso anterior). 10. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula genera (7): (en la fórmula (7), boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo; Ac significa un grupo acetilo; Bz significa un grupo benzoílo; y TIPS significa un grupo triisopropilsililo), con permanganato potásico en piridina acuosa para obtener un compuesto de la siguiente fórmula general (8): (en la fórmula (8), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados que en el caso anterior), seguido de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (8) con un peryodato de metal alcalino y, después, con acetoxiborohidruro sódico en presencia de ácido acético y dimetilamina, para obtener un compuesto de la siguiente   fórmula general (9): (en la fórmula (9), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados que en el caso anterior), y después hacer reaccionar el compuesto de fórmula (9) con un catalizador de paladio sobre carbono en presencia de hidrógeno gas para, de esta manera, reducir el compuesto de fórmula (9) a un compuesto de la siguiente fórmula general (10): (en la fórmula (10), boc, Ac, Bz y TIPS tienen los mismos significados que en el caso anterior), y, posteriormente, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (10) con una sal de fluoroamonio para producir un compuesto de la siguiente fórmula general (11) o su sal, o su hidrato o solvato: (en la fórmula (11), boc, Ac y Bz tienen los mismo significados que en el caso anterior). 31