Un proceso para la producción del ácido 3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propiónico o sales del mismo,

caracterizado por que se somete el 2- (1-benzotiofen-5-il) etanol a una reacción de adición de Michael con acrilonitrilo en presencia de una base, sometiéndolo subsiguientemente a una reacción con un alcohol representado por la fórmula general:

R1CH2OH

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo o arilo sustituido o no sustituido, en presencia de un ácido para obtener un derivado de un éster de ácido propiónico representado por la fórmula general: **Fórmula**

en la que R1 tiene los mismos significados que anteriormente,

sometiendo subsiguientemente el derivado del éster de ácido propiónico a una reacción de hidrólisis en presencia de una base.

Proceso para la producción de ácido 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propiónico o sales del mismo

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para la producción del ácido 3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propiónico o sales del mismo que son intermedios para la producción de 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) acetidin-3-ol o sales del mismo que son útiles como remedios para enfermedades del sistema nervioso central y de nervios periféricos.

Técnica anterior

El 1- (3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propil) acetidin-3-ol o las sales del mismo tiene una acción neuroprotectora, una acción promotora de la regeneración nerviosa y una acción de crecimiento neurítico, y es un compuesto útil como remedio para enfermedades del sistema nervioso central y de nervios periféricos.

Como procesos para la producción de este compuesto se conocen, por ejemplo, (1) un proceso de reacción 5- (2- (3cloropropoxi) etil) -1-benzotiofeno con 3-acetidinol o sales del mismo, (2) un proceso de someter el 1- (3- (2- (1benzotiofen-5-il) etoxi) propionil) acetidin-3-ol obtenido a partir del ácido 3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propiónico o de sus sales a una reacción de reducción con un complejo de borano-tetrahidrofurano o someterlo a una reacción de reducción con borhidruro sódico en presencia de un complejo de trifluoruro de boro complejo de tetrahidrofurano, y similares (documento patente 1) .

Sin embargo, el proceso de (1) tiene los siguientes defectos, (A) el rendimiento es bajo, (B) son necesarios complicados procedimientos de verificación, tales como cromatografía en columna de gel de sílice, (C) por lo tanto, se evacúan muchos desperdicios, y similares.

Además, el proceso de (2) no puede ser satisfactorio como un proceso de elaboración industrial, porque el proceso tiene los siguientes defectos, (A) el proceso usa reactivos de complejo de borano-tetrahidrofurano y trifluoruro de boro tetrahidrofurano y similares, que son perjudiciales para el cuerpo humano, altamente inflamables, altamente tóxicos y con problemas de estabilidad, (B) por lo tanto, se requiere atención para manipularlos y almacenarlos y se requieren equipos especiales, y similares.

Además, como proceso para la producción del ácido 3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propiónico o sales del mismo usado en (2) mencionado anteriormente, por ejemplo, se conocen los siguientes procesos, (3) un proceso de someter el 2- (1-benzotiofen-5-il) etanol a una reacción de adición de Michael con acrilato de terc-butilo, sometiéndolo subsiguientemente a una des-terc-butilación, (4) un proceso de someter el 2- (1-benzotiofen-5-il) etanol a una reacción de adición de Michael con acrilonitrilo, sometiéndolo subsiguientemente a una hidrólisis con un ácido, y similares (documento patente 1) .

Sin embargo, los procesos de (3) y (4) no pueden ser satisfactorios como procesos de elaboración industrial, porque estos procesos tienen los siguientes defectos, el proceso de (3) : (A) forma subproductos porque se produce la transesterificación del ácido acrílico, (B) se requieren equipos y tratamientos especiales porque se produce una gran cantidad de gas isobuteno combustible en la reacción de des-terc-butilación, el proceso de (4) : el rendimiento de la hidrólisis con ácido es bajo, y similares.

Como proceso para la producción del 2- (1-benzotiofen-5-il) etanol usado en (3) y (4) mencionados anteriormente, por ejemplo, se conocen los siguientes procesos, (5) un proceso de someter el 5-metil-1-benzotiofeno a una bromación con N-bromosuccinimida y a una reacción con compuestos ciano para obtener (1-benzotiofen-5-il) acetonitrilo, sometiéndolo subsiguientemente a una hidrólisis, sometiéndolo subsiguientemente a una reacción de reducción (documento no patente 1, 2 , 3) , (6) un proceso de reacción de 5-bromo-1-benzotiofeno con magnesio para obtener el reactivo de Grignard, sometiéndolo subsiguientemente a una reacción con óxido de etileno (documento patente 2) , (7) un proceso de someter el 5- (1-benzotiofeno) carbaldehído a una reacción de Wittig con iluro de metoximetileno, sometiéndolo subsiguientemente a una hidrólisis para obtener (1-benzotiofen-5-il) acetaldehído, sometiéndolo subsiguientemente a una reacción de reducción, y similares (documento patente 3) .

Sin embargo, los procesos de (5) a (7) no pueden ser satisfactorios como procesos de elaboración industrial, porque estos procesos tienen los siguientes defectos, (A) los intermedios tienen una propiedad estimulante, (B) se usa un reactivo altamente tóxico (compuestos ciano) , (C) se usa un reactivo carcinógeno (óxido de etileno) , (D) se usan reactivos altamente inflamables (butil-litio, reactivo de Grignard) , (E) los procedimientos de reacción son complicados, y similares.

Por otro lado, como procesos para la producción de derivados del ácido benzotiofenacético o sales del mismo, por ejemplo, se conocen los siguientes procesos, (8) un proceso de someter el grupo hidroxilo del benzotiofenmetanol a una halogenación, sometiéndolo subsiguientemente a una reacción con compuestos ciano para obtener benzotiofenacetonitrilo, sometiéndolo subsiguientemente a una hidrólisis (documento no patente 3) , (9) un proceso de someter el 7-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzotiofeno producido a partir del 3-bromotiofeno a una reacción de Reformatsky con bromoacetato de etilo, sometiéndolo subsiguientemente a una aromatización mediante deshidrogenación mediante el uso de azufre, y sometiéndolo a una hidrólisis, y similares (documento no patente 4) .

Sin embargo, los procesos de (8) y (9) no pueden ser satisfactorios como procesos de elaboración industrial, porque estos procesos tienen los siguientes defectos, (A) los intermedios tienen una propiedad estimulante, (B) se usa un reactivo altamente tóxico (compuestos ciano) , (C) por lo tanto, se requieren complicados tratamientos de los desechos, (D) hay muchas etapas en el proceso (E) el rendimiento es bajo, (F) la temperatura de la reacción es alta, (G) los procedimientos de la reacción son complicados, y similares.

Además, como proceso para la producción del derivado 5-halógeno-1-benzotiofeno, por ejemplo, se conocen los siguientes procesos, (10) un proceso de reacción de 4-halogenotiofenol con dimetilacetal de 2-halogenoacetaldehído en presencia de una base para obtener dimetilacetal de 2- (4-halogenofeniltio) acetaldehído, sometiéndolo subsiguientemente a una reacción de cierre del anillo intramolecular en presencia de ácido polifosfórico, y similares (documento no patente 5, documento patente 4, documento patente 5) .

Sin embargo, el proceso de (10) no puede ser satisfactorio como proceso de elaboración industrial, porque el proceso tiene los siguientes defectos, (A) son necesarios complicados procedimientos tales como destilación o cromatografía en columna de gel de sílice y similares para aislar, porque los intermedios de la producción son sustancias oleosas, (B) los tratamientos del proceso son complicados en la reacción de cierre del anillo mediante el uso del compuesto de fosfato porque forma complicados subproductos, (C) son necesarios complicados procedimientos tales como destilación o cromatografía en columna de gel de sílice y similares para separar los derivados de 5-halogeno-1-benzotiofeno de los subproductos formados porque los derivados tienen bajos puntos de fusión, (D) se forman grandes cantidades de líquido de desecho que contiene compuestos de fósforo que requieren complicados procedimientos de tratamiento, y similares.

Como el compuesto 4-halogenotiofenol usado en (10) mencionado anteriormente, se conocen, por ejemplo, (11) un proceso de someter tioanisol a una halogenación con cloro o bromo, sometiéndolo subsiguientemente a una desmetilación con un gran exceso de cloro (documento patente 6) , (12) un proceso de reacción entre el ácido (4halogenofeniltio) acético con sulfuro sódico en presencia de hidróxido sódico (documento patente 7) , (13) un proceso de reacción entre monohalogenobenceno con monocloruro de azufre en presencia de cloruro de cinc para obtener polisulfuro de dihalogenodifenilo, sometiéndolo subsiguientemente a una reacción de reducción con ácido clorhídrico-zinc (documento patente 8) , (14) un proceso de reacción entre 1, 4-dihalogenobenceno con sulfhidruro sódico en 1-metil-2-pirrolidona (documento patente 9) , y similares.

Sin embargo, los procesos de (11) a (14) no pueden ser satisfactorios como procesos de elaboración industrial, porque estos procesos... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la producción del ácido 3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propiónico o sales del mismo, caracterizado por que se somete el 2- (1-benzotiofen-5-il) etanol a una reacción de adición de Michael con acrilonitrilo en presencia de una base, sometiéndolo subsiguientemente a una reacción con un alcohol representado por la fórmula general:

R1CH2OH

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo o arilo sustituido o no sustituido, en presencia de un ácido para obtener un derivado de un éster de ácido propiónico representado por la fórmula general:

en la que R1 tiene los mismos significados que anteriormente,

sometiendo subsiguientemente el derivado del éster de ácido propiónico a una reacción de hidrólisis en presencia de 15 una base.

2. El proceso para la producción del ácido 3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propiónico o sales del mismo según la reivindicación 1, en el que el ácido usado es ácido sulfúrico o cloruro de hidrógeno.

3. El proceso para la producción del ácido 3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propiónico o sales del mismo según la reivindicación 1 ó 2, en el que el ácido usado es cloruro de hidrógeno y R' es un átomo de hidrógeno.

4. El proceso para la producción del ácido 3- (2- (1-benzotiofen-5-il) etoxi) propiónico o sales del mismo según la reivindicación 1 ó 2, en el que el ácido usado es ácido sulfúrico and R1 es un grupo etilo.