Procedimiento para preparar derivados condensados de piperazin-2-ona, así como productos intermedios del procedimiento.

Procedimiento para preparar compuestos de fórmula general I

en la cual

R1 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por cloro,

fluoro, bromo, metansulfonilo, etansulfonilo,trifluorometansulfonilo, para-toluensulfonilo, CH3S(≥O)- y fenilS(≥O)-,

R2 significa hidrógeno o alquilo C1-C3,

R3 significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12,alquinilo C2-C12 y arilo C6-C14, eventualmente sustituidos, o bien

un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, policicloalquiloC7-C12, policicloalquenilo C7-C12, espirocicloalquilo C5-C12, eventualmente sustituidos y/o puenteados, yheterociclo-alquilo C3-C12 saturado o insaturado, que contiene 1 a 2 heteroátomos,

R4, R5, iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo C1-C6 eventualmente sustituido, o

R4 y R5 significan juntos un puente de alquilo de 2 a 5 miembros, que puede contener 1 a 2 heteroátomos, oR4 y R3 o R5 y R3 significan juntos un puente de alquilo C3-C4 saturado o insaturado, que eventualmente puedecontener 1 heteroátomo.

Procedimiento para preparar derivados condensados de piperazin-2-ona, así como productos intermedios del procedimiento

La invención se refiere a un procedimiento para preparar derivados condensados de piperazin-2-ona de fórmula general (I)

en la cual los radicales R1 hasta R5 tienen los significados que se indican en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, en especial a un procedimiento para preparar derivados de 7, 8-dihidro-5H-pteridin-6-ona.

Antecedentes de la invención En el estado de la técnica se conocen derivados de pteridinona como sustancias activas con acción antiproliferativa. El documento WO 03/020722 describe el empleo de derivados de dihidropteridinona para tratar enfermedades tumorales, y procedimientos para su preparación.

Los derivados de 7, 8-dihidro-5H-pteridin-6-ona de fórmula (I) constituyen importantes productos intermedios en la síntesis de estas sustancias activas. Hasta ahora, para prepararlos se han aplicado a nitrocompuestos de fórmula (II) descrita más adelante, métodos de reducción que conducían a mezclas de productos fuertemente coloreadas, y que hacían necesarios costosos pasos de elaboración y de purificación.

El documento WO 96/36597 describe la hidrogenación catalítica de nitrocompuestos por medio de catalizadores de metal noble con adición de un compuesto de vanadio, siendo publicados como productos finales aminas libres, pero no lactamas.

TenBrink et al., (J. Med. Chem. 37, 1994, 758-768) da a conocer la síntesis de diferentes quinoxalinamidas mediante 30 reducción de grupos nitro ligados a anillos de benceno, la cual es seguida por una ciclación del anillo.

Es misión de la presente invención ofrecer un procedimiento mejorado para preparar compuestos de fórmula (I) , en especial derivados de 7, 8-dihidro-5H-pteridin--6-ona.

Descripción detallada de la invención La presente invención resuelve la misión antes mencionada a través del procedimiento de síntesis para compuestos de fórmula (I) que se describe a continuación.

Es objeto de la invención, por tanto, un procedimiento para preparar compuestos de fórmula general I

R2

H

N O A1 R5

R1

A2N R4 R3

(I)

en la cual R1 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por cloro, fluoro, bromo, metansulfonilo, etansulfonilo, trifluorometansulfonilo, para-toluensulfonilo, CH3S (=O) - y fenilS (=O) -,

R2 significa hidrógeno o alquilo C1-C3,

R3 significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12 y arilo C6-C14, eventualmente sustituidos, o un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, policicloalquilo C7-C12, policicloalquenilo C7-C12, espiro-cicloalquilo C5-C12 eventualmente sustituidos y/o puenteados, y heterociclo-alquilo C3-C12 saturado o insaturado, que contiene 1 a 2 heteroátomos, eventualmente sustituido y/o puenteado,

R4, R5, iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo C1-C6 eventualmente sustituido, o R4 y R5 significan juntos un puente de alquilo de 2 a 5 miembros, que puede contener 1 a 2 heteroátomos, o R4 y R3 o R5 y R3 significan juntos un puente de alquilo C3-C4 saturado o insaturado, que eventualmente puede contener 1 heteroátomo, y A1 y A2 significan –N=, en el cual un compuesto de fórmula II

R2

NO2

A1

O

R6

R1

O

A2 N

R5

R3 R4

(II)

en la cual R1-R5 y A1, A2 tienen el significado que se ha indicado y R6 significa alquilo C1-C4, a) es hidrogenado con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, y b) se le añade un compuesto de cobre, de hierro o de vanadio,

pudiendo efectuarse los pasos a) y b) simultánea o sucesivamente.

Se prefiere un procedimiento en el cual la hidrogenación del compuesto de fórmula II se realiza directamente en presencia del catalizador de hidrogenación y del compuesto de cobre, de hierro, o de vanadio, para proporcionar el compuesto de fórmula I.

Se prefiere de manera especial un procedimiento en el cual, tras el primer paso de hidrogenación a) se obtiene primeramente el producto intermedio de fórmula III, que eventualmente puede ser aislado,

R2

OH

N O A1 R5

R1

A2N R4 R3 35 (III) y a continuación se continúa la reducción en presencia de un catalizador de hidrogenación y de un compuesto de cobre, de hierro, o de vanadio, para proporcionar un compuesto de fórmula I

R2

H

N O A1 R5

R1

A2N R4 R3

.

(I)

Se prefiere también un procedimiento en el cual el catalizador de hidrogenación está seleccionado del grupo compuesto por rodio, rutenio, iridio, platino, paladio y níquel, preferiblemente platino, paladio y níquel-Raney. El platino es especialmente preferido. Se puede emplear platino en forma metálica o en forma oxidada como óxido de platino, sobre soportes tales como, por ejemplo, carbón activo, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, sulfato de bario, dióxido de titanio, óxido de magnesio, óxido de hierro, óxido de plomo, sulfato de plomo o carbonato de plomo, y eventualmente dotado adicionalmente de azufre o de plomo. El material de soporte preferido es el carbón activo, el dióxido de silicio, o el óxido de aluminio.

Compuestos de cobre preferidos son aquellos compuestos en los cuales el cobre toma los estados de oxidación I o II, por ejemplo los halogenuros de cobre tales como, por ejemplo, CuCl, CuCl2, CuBr, CuBr2, CuI o CuSO4. Son compuestos de hierro preferidos aquellos compuestos en los cuales el hierro toma los estados de oxidación II o III, por ejemplo los halogenuros de hierro tales como, por ejemplo, FeCl2, FeCl3, FeBr2, FeBr3, FeF2 u otros compuestos de hierro tales como, por ejemplo, FeSO4, FePO4 o Fe (acac) 2. Son compuestos de vanadio preferidos aquellos compuestos en los cuales el vanadio toma los estados de oxidación 0, II, III, IV o V, por ejemplo compuestos inorgánicos u orgánicos, o complejos, tales como por ejemplo V2O3, V2O5, V2O4, Na4VO4, NaVO3, NH4VO3, VOCl2, VOCl3, VOSO4, VCl2, VCl3, oxobis (1-fenil-1, 3-utandionato) de vanadio, oxotriisopropóxido de vanadio, acetilacetonato de vanadio (III) [V (acac) 3], o bien oxiacetilacetonato de vanadio (IV) [VO (acac) 2]. Se prefiere especialmente oxiacetilacetonato de vanadio (IV) [VO (acac) 2].

El compuesto de cobre, de hierro o de vanadio puede ser empleado, a elección, o bien directamente al comienzo de la hidrogenación, o bien una vez formado el intermedio de fórmula (III) .

Se prefiere también un procedimiento en el cual la cantidad de catalizador de hidrogenación añadido se sitúa entre 0, 1 y 10% en peso, referida a la cantidad de compuesto de fórmula (II) empleada.

Se prefiere también un procedimiento en el cual la cantidad de compuesto de cobre, de hierro o de vanadio empleado se sitúa entre 0, 01 y 10% en peso, referida a la cantidad de compuesto de fórmula (II) empleada.

Se prefiere también un procedimiento en el cual la reacción se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo compuesto por disolventes apróticos dipolares, por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido o sulfolano; alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, los distintos alcoholes isómeros del butano y del pentano; éteres, por ejemplo dietiléter, metil-t-butiléter, tetrahidrofurano, 2metiltetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano; ésteres, por ejemplo acetato de etilo, acetato de 2-propilo, o acetato de 1-butilo; cetonas, por ejemplo acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona; ácidos carboxílicos, por ejemplo ácido acético; disolventes apolares, por ejemplo tolueno, xileno, ciclohexano o metilciclohexano, así como acetonitrilo, cloruro de metileno y agua. Los disolventes pueden emplearse también como mezclas.

Se prefiere también un procedimiento en el cual la temperatura de reacción se sitúa entre 0°C y 150°C, preferiblemente entre 20°C y 100°C.

Se prefiere también un procedimiento en el cual la presión de hidrógeno asciende a un valor de 1 bar a 100 bares.

Es otro objeto de la invención un compuesto de fórmula (III)

R2

OH

N O A1 R5

R1

A2N R4 R3

(III)

en la cual R1 hasta R5 pueden tener el significado que se ha indicado.

Son compuestos de fórmula (III) preferidos aquellos en los cuales A1 y A2 significan –N=.

La elaboración de las reacciones se efectúa según métodos... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula general I

R2

H

N O A1 R5

R1

A2N R4 R3

(I)

en la cual R1 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por cloro, fluoro, bromo, metansulfonilo, etansulfonilo, trifluorometansulfonilo, para-toluensulfonilo, CH3S (=O) - y fenilS (=O) -,

R2

significa hidrógeno o alquilo C1-C3, R3 significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12,

alquinilo C2-C12 y arilo C6-C14, eventualmente sustituidos, o bien un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, policicloalquilo C7-C12, policicloalquenilo C7-C12, espirocicloalquilo C5-C12, eventualmente sustituidos y/o puenteados, y heterociclo-alquilo C3-C12 saturado o insaturado, que contiene 1 a 2 heteroátomos,

R4, R5, iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo C1-C6 eventualmente sustituido, o 20 R4 y R5 significan juntos un puente de alquilo de 2 a 5 miembros, que puede contener 1 a 2 heteroátomos, o R4 y R3 o R5 y R3 significan juntos un puente de alquilo C3-C4 saturado o insaturado, que eventualmente puede contener 1 heteroátomo, y A1 y A2 significan –N=,

caracterizado porque un compuesto de fórmula II

R2

NO2 A1 O

R6 R1

O

A2 N

R5

R3 R4

(II)

en la cual R1 hasta R5, A1 y A2 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y R6 significa alquilo C1-C4, a) es hidrogenado con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, y

b) se le añade un compuesto de cobre, de hierro o de vanadio, pudiendo efectuarse los pasos a) y b) simultánea o sucesivamente.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en el paso b) se añade un compuesto de cobre.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en el paso b) se añade un compuesto de hierro.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en el paso b) se añade un compuesto de vanadio.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los pasos a) y b) se efectúan 45 sucesivamente.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque, tras el primer paso a) se obtiene primeramente el

producto intermedio de fórmula III, que eventualmente puede ser aislado, 9

R2

OH

N O A1 R5

R1

A2N R4 R3

(III)

y porque tras el subsiguiente paso b) se obtiene un compuesto de fórmula I.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los pasos a) y b) se efectúan simultáneamente. 10

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación está seleccionado del grupo compuesto por rodio, rutenio, iridio, platino, paladio y níquel.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la cantidad de catalizador de

hidrogenación añadido se sitúa entre 0, 1 y 10% en peso, referida a la cantidad de compuesto de fórmula (II) empleada.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la cantidad de compuesto de cobre,

de hierro, o de vanadio añadido se sitúa entre 0, 01 y 10% en peso, referida a la cantidad de compuesto de fórmula 20 (II) empleada.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados del grupo compuesto por disolventes apróticos dipolares, alcoholes, éteres, ésteres, ácidos carboxílicos, disolventes apolares, acetonitrilo, cloruro de metileno y agua.

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la temperatura de reacción se sitúa entre 0°C y 150°C.

13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la presión de hidrógeno asciende 30 a un valor de 1 bar a 100 bares.

14. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula general I

R2

H

N O A1 R5

R1

A2N R4 R3

(I)

en la cual R1 hasta R5, y A1 y A2 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, caracterizado porque se hidrogena un compuesto de fórmula III

R2

OH

N O A1 R5

R1

A2N R4 R3

(III) en la cual R1 hasta R5, y A1 y A2, tienen el significado indicado en la reivindicación 1, con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación y de un compuesto de cobre, de hierro o de vanadio.