Un compuesto que tiene la siguiente fórmula:

y sus sales farmacéuticamente aceptables,

donde:

R1 es alquiloC1-8 sustituido o no sustituido, arilo s ustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido,cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.

-X-A-B-Y- juntos forman -N(R2)CH2C(O)NH-, -N(R2)C(O)CH2NH-, -N(R2)C(O)NH-,-N(R2)CH≥N-, o -C(R2)≥CHNH-;

L es un enlace directo, NH u O;

R2 es alquiloC1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido,cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; yR3 y R4 son independientemente H o alquiloC1-8;

donde los grupos que se encuentran sustituidos están sustituidos con uno o más halógenos; alquiloC1-8;alqueniloC2-8; alquiniloC2-8; hidroxilo; alcoxiloC1-8; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato;fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; carbonilo; haloalquilo; B(OH)2;cicloalquilo carbocíclico, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo monocíclico o fusionado o policíclico no fusionado;amino; O-alquilo inferior; O-arilo, arilo; arilo-inferior alquilo; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2;OCHF2; CF3; o grupos OCF3, donde cada uno de estos grupos se encuentra opcionalmente sustituido;donde arilo denota un grupo carbocíclico aromático no saturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene unúnico anillo o múltiples anillos condensados; heteroarilo denota un sistema anular arilo que tiene de uno acuatro heteroátomos seleccionados de O, S y N como átomos del anillo donde el resto de los átomos del anilloson átomos de carbono; cicloalquilo denota un anillo carbocíclico no aromático saturado o no saturado; yheterocicloalquilo denota un cicloalquilo no aromático donde de uno a cuatro de los átomos de carbono delanillo se encuentran reemplazados independientemente con un heteroátomo seleccionado de O, S y N;con la condición de que R2 no sea una furanosida sustituida o no sustituida y que el compuesto no sea 8,9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2-(3-piridinil)-7H-purina-6-carboxamida, 8,9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2-(3-piridinil)-7H-purina-6-carboxamida, 8,9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2-(3-piridinil)-7H-purina-6-carboxamida, 2-(4-cianofenil)-8-oxo-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida, 2-(4-nitrofenil)-8-oxo-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida, 9-bencil-2-(4-metoxifenil)-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida, 2-metil-8-oxo-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida, 9-bencil-9H-purina-2,6-dicarboxamida, 9-[2,3-bis[(benzoiloxi)metil]ciclobutil]-2-metil-9H-Purina-6-carboxamida, 9-bencil-2-metil-9H-purina-6-carboxamida, 9-(2-hidroxietil)-2-metil-9H-purina-6-carboxamida, 9-(2-hidroxietil)-2-(trifluorometil)-9H-purina-6-carboxamida, 9-(2-hidroxietil)-2-(prop-1-enil)-9H-purina-6-carboxamida,9-(2-hidroxietil)-2-fenil-9H-purina-6-carboxamida, 9-(3-hidroxipropil)-2-metil-9H-purina-6-carboxamida, 9-(3-hidroxipropil)-2-(trifluorometil)-9H-purina-6-carboxamida, 2-metil-9-fenilmetil-9H-purina-6-carboxamida, 2-metil-9-ß-D-ribofuranosil-9H-purina-6-carboxamida, 8,9-dihidro-8-oxo-2,9-difenil-7H-purina-6-carboxamida, o 8,9-dihidro-2-(4-metoxifenil)-8-oxo-9-fenil-7H-purina-6-carboxamida.

Compuestos de heteroarilo, sus composiciones y uso de los mismos como inhibidores de proteína quinasa

1. CAMPO

En la presente se proporcionan ciertos compuestos de heteroarilo, composiciones que comprenden una cantidad eficaz de uno o más de tales compuestos y dichos compuestos para su uso en el tratamiento o prevención del cáncer, las afecciones inflamatorias, las afecciones inmunológicas, las afecciones metabólicas y las afecciones tratables o prevenibles mediante la inhibición de una vía de las quinasas.

2. ANTECEDENTES

La conexión entre la fosforilación anormal de proteínas y la causa o consecuencia de las enfermedades se conoce hace más de 20 años. Por consiguiente, las proteínas quinasas se han vuelto un grupo muy importante de dianas de fármacos. Véase Cohen, Nature, 1:309-315 (2002) . Varios inhibidores de las proteínas quinasas se han utilizado clínicamente en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, como el cáncer y las enfermedades inflamatorias crónicas, incluidas la diabetes y apoplejía. Véase Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001) .

Las proteínas quinasas son una gran y diversa familia de enzimas que catalizan la fosforilación de las proteínas y juegan un papel crítico en la señalización celular. Las proteínas quinasas pueden ejercer efectos reguladores positivos o negativos, en función de su proteína diana. Las proteínas quinasas se encuentran implicadas en vías de señalización específicas que regulan funciones celulares como, a modo no taxativo, el metabolismo, la progresión del ciclo celular, la adhesión celular, la función vascular, la apoptosis y la angiogénesis. El funcionamiento defectuoso de la señalización celular se ha asociado con muchas enfermedades, las más caracterizadas de las cuales son el cáncer y la diabetes. La regulación de la transducción de señales por las citocinas y la asociación de moléculas de señalización con protooncogenes y genes supresores de tumores han sido bien documentadas. De forma similar, se demostró la conexión entre la diabetes y las afecciones relacionadas, y los niveles desregulados de proteínas quinasas. Véase, por ejemplo, Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17 (11) :1345-1353 (2000) . Las infecciones virales y las afecciones relacionadas a estas también se han asociado con la regulación de proteínas quinasas. Park et al., Cell 101 (7) : 777-787 (2000) .

Las proteínas quinasas pueden dividirse en grandes grupos en virtud de la identidad de los aminoácidos a los que se dirigen (serina/treonina, tirosina, lisina e histidina) . Por ejemplo, las tirosina quinasas incluyen tirosinas quinasas receptoras (RTK) , como los factores de crecimiento, y tirosinas quinasas no receptoras, como la familia de quinasas src. Existen asimismo proteínas quinasas de especificidad dual que se dirigen a tirosina y serina/treonina, como las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) .

Las quinasas IKB (IKK) , son moléculas de señalización reguladoras clave que coordinan la activación de NF-KB. La IKK-1 e IKK-2 son quinasas estructuralmente únicas que contienen un dominio de quinasa N-terminal con un bucle de activación de serina dual, un dominio cremallera de leucina y un dominio hélice-bucle-hélice C-terminal y un grupo de serina. Muchos mediadores inmunes e inflamatorios incluidos TNFa, lipopolisacáridos (LPS) , IL-1, anti-CD28, CD40L, FasL, infección viral y estrés oxidativo han demostrado conducir a la activación de NF-KB. A pesar de que los complejos de receptores que transducen estos diversos estímulos son muy diferentes en sus componentes proteínicos, se entiende que cada uno de estos eventos de estimulación conduce a la activación de las IKK y NF-KB.

Los datos sugieren que los inhibidores de la IKK-2 de molécula pequeña tienen propiedades antiinflamatorias. Catley et al. Mol. Pharmacol. 70: 697-705 (2006) . La IKK-2 se activa en respuesta a múltiples estímulos inflamatorios y vías de señalización, muchos de los cuales cumplen un papel importante en la enfermedad respiratoria incluidos IL-1º, LPS, TNFa, CD3/CD28 (presentación antigénica) , CD40L, infección viral y estrés oxidativo. La expresión ubicua de NF-KB, junto con su respuesta a múltiples estímulos significa que la mayoría de los tipos celulares presentes en los pulmones son un blanco potencial para la terapia anti-NF-KB/IKK-2. Esto incluye epitelio alveolar, mastocitos, fibroblastos, endotelio vascular y leucocitos de infiltración; heterófilos, macrófagos, linfocitos, eosinófilos y basófilos. Se cree que mediante la inhibición de la expresión de los genes como ciclooxigenasa-2 y 12-lipoxigenasa (síntesis de mediadores de inflamación) , transportador de péptidos TAP-1 (procesamiento de antígenos) , cadenas invariables de MHC clase 1H-2K y clase II (presentación antigénica) , E-selectina y moléculas de adhesión celular vascular (reclutamiento de leucocitos) , interleucinas- 1, 2, 6, 8 (citocinas) , RANTES, eotaxina, GM-CSF (quimiocinas) , y superóxido dismutasa y NADPH quinona oxidoreductasa (especies de oxígeno reactivas) , inhibidores de IKK-2, se mostrará una actividad antiinflamatoria más amplia.

La mTOR (objetivo de rapamicina en mamíferos, también denominada FRAP, RAFTI o SEPT) es una proteína quinasa de serina/treonina de 2549 aminoácidos, que ha demostrado ser una de las proteínas más críticas en la vía de PI3K/Akt que regula el crecimiento y la proliferación celular. Georgakis y Younes, 2006, Expert Rev. Anticancer Ther. 6 (1) :131-140. Debido a que la PI3K y la Akt se encuentran implicadas en la regulación de varias funciones celulares, puede haber toxicidades asociadas con la inhibición de estas quinasas, lo que hace que la inhibición de la mTOR sea el enfoque más prometedor. Id. Actualmente se están realizando ensayos clínicos con tres inhibidores de mTOR para el tratamiento del cáncer. Estos son: CCI-779 (cáncer renal, cáncer de mama, linfoma de células del manto, glioblastoma multiforme y melanoma metastásico) , RAD001 (tumores sólidos refractarios, tumores hematológicos avanzados, GIST y cáncer de pulmón no microcítico avanzado) y AP23573 (tumores sólidos, neoplasias malignas hematológicas y sarcoma) . Id. El éxito preclínico de estos compuestos demuestra la utilidad de los inhibidores de mTOR en el tratamiento del cáncer y la necesidad de compuestos adicionales con actividad inhibidora de mTOR.

Debido a que las proteínas quinasas regulan casi todos los procesos celulares, incluido el metabolismo, la proliferación celular, la diferenciación celular y la supervivencia celular, son objetivos atractivos para la intervención terapéutica en varios estados de enfermedades. Por ejemplo, el control y la angiogénesis del ciclo celular, en el cual las proteínas quinasas juegan un papel fundamental, son procesos celulares asociados con numerosas afecciones como, a modo no taxativo, cáncer, enfermedades inflamatorias, angiogénesis anormal y enfermedades relacionadas a esta, ateroesclerosis, degeneración macular, diabetes, obesidad y dolor.

Las proteínas quinasas se han vuelto objetivos atractivos para el tratamiento del cáncer. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002) . Se propuso que la intervención de las proteínas quinasas en el desarrollo de los cánceres humanos puede ocurrir mediante: (1) reorganizaciones genómicas (por ejemplo, BCR-ABL en leucemia mielógena crónica) , (2) mutaciones que conducen a la actividad constitutivamente activa de quinasas, como la leucemia mielógena aguda y los tumores gastrointestinales, (3) desregulación de la actividad de quinasas mediante la activación de oncogenes o la pérdida de funciones supresoras de tumores, como en los cánceres con RAS oncogénico, (4) desregulación de la actividad de las quinasas mediante sobreexpresión, como en el caso de EGFR, y (5) expresión ectópica de factores de crecimiento que pueden contribuir al desarrollo y mantenimiento del fenotipo neoplásico. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002) .

La elucidación de la complejidad de las vías de proteínas quinasas y la complejidad de la relación e interacción entre las diversas proteínas quinasas y vías de quinasas destaca la importancia del desarrollo de agentes farmacéuticos capaces de actuar como moduladores, reguladores o inhibidores de proteínas quinasas que presentan actividad beneficiosa sobre múltiples quinasas o múltiples vías de quinasas. Por consiguiente, aún existe la necesidad de nuevos moduladores de quinasas.

La mención o identificación de cualquier referencia... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula:

y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

R1 es alquiloC1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.

- X-A-B-Y- juntos forman -N (R2) CH2C (O) NH-, -N (R2) C (O) CH2NH-, -N (R2) C (O) NH-, -N (R2) CH=N-, o -C (R2) =CHNH-;

L es un enlace directo, NH u O;

R2 es alquiloC1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; y R3 y R4 son independientemente H o alquiloC1-8;

donde los grupos que se encuentran sustituidos están sustituidos con uno o más halógenos; alquiloC1-8; alqueniloC2-8; alquiniloC2-8; hidroxilo; alcoxiloC1-8; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato;

fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; carbonilo; haloalquilo; B (OH) 2; cicloalquilo carbocíclico, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo monocíclico o fusionado o policíclico no fusionado; amino; O-alquilo inferior; O-arilo, arilo; arilo-inferior alquilo; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; o grupos OCF3, donde cada uno de estos grupos se encuentra opcionalmente sustituido;

donde arilo denota un grupo carbocíclico aromático no saturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo o múltiples anillos condensados; heteroarilo denota un sistema anular arilo que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de O, S y N como átomos del anillo donde el resto de los átomos del anillo son átomos de carbono; cicloalquilo denota un anillo carbocíclico no aromático saturado o no saturado; y heterocicloalquilo denota un cicloalquilo no aromático donde de uno a cuatro de los átomos de carbono del anillo se encuentran reemplazados independientemente con un heteroátomo seleccionado de O, S y N;

con la condición de que R2 no sea una furanosida sustituida o no sustituida y que el compuesto no sea 8, 9dihidro-8-oxo-9-fenil-2- (3-piridinil) -7H-purina-6-carboxamida, 8, 9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2- (3-piridinil) -7H-purina-6carboxamida, 8, 9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2- (3-piridinil) -7H-purina-6-carboxamida, 2- (4-cianofenil) -8-oxo-9-fenil-8, 9dihidro-7H-purina-6-carboxamida, 2- (4-nitrofenil) -8-oxo-9-fenil-8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida, 9-bencil-2 (4-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida, 2-metil-8-oxo-9-fenil-8, 9-dihidro-7H-purina-6

carboxamida, 9-bencil-9H-purina-2, 6-dicarboxamida, 9-[2, 3-bis[ (benzoiloxi) metil]ciclobutil]-2-metil-9H-Purina-6carboxamida, 9-bencil-2-metil-9H-purina-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil) -2-metil-9H-purina-6-carboxamida, 9- (2hidroxietil) -2- (trifluorometil) -9H-purina-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil) -2- (prop-1-enil) -9H-purina-6-carboxamida, 9- (2-hidroxietil) -2-fenil-9H-purina-6-carboxamida, 9- (3-hidroxipropil) -2-metil-9H-purina-6-carboxamida, 9- (3hidroxipropil) -2- (trifluorometil) -9H-purina-6-carboxamida, 2-metil-9-fenilmetil-9H-purina-6-carboxamida, 2-metil-9

º-D-ribofuranosil-9H-purina-6-carboxamida, 8, 9-dihidro-8-oxo-2, 9-difenil-7H-purina-6-carboxamida, o 8, 9dihidro-2- (4-metoxifenil) -8-oxo-9-fenil-7H-purina-6-carboxamida.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde -X-A-B-Y- juntos forman -N (R2) C (O) NH-.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido; o donde R1 es piridina sustituida o no sustituida.

40 4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es arilo sustituido o no sustituido; o donde R1 es fenilo sustituido o no sustituido.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido; o donde R1 es ciclopentilo sustituido o no sustituido.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es arilo sustituido o no sustituido; o donde R2 es fenilo sustituido o no sustituido.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es alquilo sustituido o no sustituido; o donde R2 es cicloalquilo sustituido o no sustituido.

5 8. Un compuesto de la reivindicación 1, donde -X-A-B-Y- juntos forman -N (R2) C (O) NH-, R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, L es un enlace directo y R2 es arilo sustituido o no sustituido; donde -X-A-B-Y- juntos forman -N (R2) C (O) NH-, R1 es arilo sustituido o no sustituido, L es un enlace directo y R2 es arilo sustituido o no sustituido;

donde -X-A-B-Y- juntos forman -N (W) C (O) NH-, R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido, L es un enlace directo y R2 es alquiloC1-8 sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido; o donde -X-A-B-Y- juntos forman -N (R2) C (O) NH-, R1 es arilo sustituido o no sustituido, L es un enlace directo y R2 es alquiloC1-8 sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable, donde el compuesto es:

9. bencil-8-oxo-2- (piridin-3-il) -8, 9-dihidro-7H-N-metil-8-oxo-9-fenil-2- (piridin-3-il) -8, 9-dihidropurina-6-carboxamida.

7. purina-6-carboxamida;

8. oxo-9-fenil-2- (piridin-2-il) -8, 9-dihidro-7H- 2- (2-cloropiridin-3-il) -8-oxo-9-fenil-8, 9-dihidropurina-6-carboxamida.

7. purina-6-carboxamida;

2. (2-metoxipiridin-3-il) -8-oxo-9-fenil-8, 9- N, N-dimetil-8-oxo-9-fenil-2- (piridin-3-il) -8, 9dihidro-7H-purina-6-carboxamida; dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

9. metil-8-oxo-2- (piridin-3-il) -8, 9-dihidro-7H-2- (4-hidroxifenil) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9purina-6-carboxamida; dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

2. (3-hidroxifenil) -8-oxo-9-o-tolil-8, 9- dihidro-2- (1H-indol-4-il) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 97H-purina-6-carboxamida; dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

2. (1H-indol-6-il) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-2- (3-hidroxifenil) -9- (4-metoxifenil) -8-oxo-8, 9dihidro-7H-purina-6-carboxamida; dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

2. (2-hidroxipiridin-4-il) -9- (2-metoxifenil) - 8-9- (2-clorofenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-8, 9

oxo-8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

9. (2-fluorofenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-8, 9-9- (2, 6-difluorofenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-8, 9dihidro-7H-purina-6-carboxamida; dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

9. cicloheptil-8-oxo-2- (piridin-3-il) -8, 9- dihidro-9- (2-metoxifenil) -8-oxo-2- (quinolin-5-il) -8, 97H-purina-6-carboxamida; dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

2. ciclopentil-9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9-9- (2-metoxifenil) -8-oxo-2- (3- (trifluorometil) fenil) dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

9. (2-metoxifenil) -2- (6-metoxipiridin-3-il) -8-oxo-2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-9- (4- (trifluorometil) fenil) 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

9. bencil-2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-8, 9-dihidro-2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-9- (27H-purina-6-carboxamida; (trifluorometoxi) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purina-6carboxamida;

9. (2, 4-diclorofenil) -2- (3-hidroxifenil) -8- oxo-9- (2-metoxifenil) -2- (3-nitrofenil) -8-oxo-8, 98, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

2. (3-cianofenil) -8-oxo-9-fenil-8, 9-dihidro.

7. 9- (3-fluorofenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-8, 9purina-6-carboxamida; dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

9. (2-metoxifenil) -8-oxo-2- (2- (trifluorometil) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purina- 6carboxamida;

2. (1-bencilpiperidin-4-il) -9- (2-metoxifenil) -8ºxo-8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

9. ciclohexil-2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-8, 9dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

9. fenil-2- (piridin-3-il) -9H-purina-6- carboxamida;

6. oxo-8-fenil-2- (piridin-4-il) -5, 6, 7, 8- tetrahidropteridina-4-carboxamida;

2. (3-hidroxifenil) -9- (2-metoxifenil) -9H-purina6-carboxamida;

9. terc-Butil-2- (3-hidroxi-fenil) -8-oxo-8, 9dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

2. fenil-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidina-4carboxamida;

2. (3-Hidroxifenilamino) -9- (2- metoxifenil) -8ºxo-8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

9. (trans-4-Hidroxiciclohexil) -2- (3-hidroxifenil) 8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

9. (trans-4-Hidroxiciclohexil) -2- (3-hidroxifenil) 8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

2. (3-Hidroxifenilamino) -9- (2-metoxifenil) -9Hpurina-6-carboxamida;

4. (6-carbamoil-9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9dihidro-7H-purina-2-il) benzoato de metilo;

2. (3-Cianofenil) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

2. (3-Hidroxifenil) -9- (4-metoxi-2-metilfenil) -8ºxo-8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

2. (4-Ciano-fenil) -9- (2-metoxi-fenil) -8-oxo-8, 9dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

3. (6-carbamoil-9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9dihidro-7H-purina-2-il) benzoato de metilo;

2. (3-Hidroxifenil) -9- (2-isopropilfenil) -9-oxo-8, 9dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (5-fluoropiridin-3-il) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

Bencil-4- (6-carbamoil-8-oxo-2- (piridin-3-il) -7Hpurina-9 (8H) -il) piperidina-1-carboxilato;

9. (2-metoxifenil) -8-oxo-2- (3 (trifluorometoxi) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purina-6carboxamida;

6. oxo-8-fenil-2- (piridin-3-il) -5, 6, 7, 8tetrahidropteridina-4-carboxamida;

2. (3-aminofenil) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-8, 9dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

9. Ciclopentil-2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-8, 9dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

[2- (3-Hidroxifenil) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo (7hidropurina-6-il) ]-N-metilcarboxamida;

[2- (3-Hidroxifenil) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo (7-hidropurina-6-il) ]-N, N-dimetil carboxamida;

2. (4-Hidroxifenilamino) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

9. (trans-4-Hidroxiciclohexil) -8-oxo-2- (piridin-3il) -8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

9. (trans-4-Hidroxiciclohexil) -8-oxo-2- (piridin-3il) -8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

9. Isopropil-2- (3-hidroxi-fenil) -8-oxo-8, 9-dihidro7H-purina-6-carboxamida;

2. (2-Cloro-3-hidroxifenil) -9- (2-metoxifenil) -8ºxo-7-hidropurina-6-carboxamida;

2. (2-Hidroxifenilamino) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

2. (3-Hidroxifenil) -8-oxo-9- (2- (trifluorometil) fenil) -8, 9-dihidro-7H-purina-6carboxamida;

Ácido 4-[6-Carbamoil-9- (2-metoxi-fenil) -8-oxo8, 9-dihidro-7H-purina-2-il] benzoico;

Ácido 3- (6-Carbamoil-9- (2-metoxifenil) -8-oxo8, 9-dihidro-7H-purina-2-il) benzoico;

2. (1H-Indazol-6-il) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-7hidropurina-6-carboxamida; 2- (4-Carbamoilfenil) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

9. (2, 5-Diclorofenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-7hidropurina-6-carboxamida;

9. (2, 6-Diclorofenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-7hidropurina-6-carboxamida;

2. (1H-Indazol-5-il) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo-7hidropurina-6-carboxamida;

2. [4- (Hidroximetil) fenil]-9- (2-metoxifenil) -8ºxo-7-hidropurina-6-carboxamida;

9. (2-Metoxifenil) -8-oxo-2- (piridin-4-il) -8, 9dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

2. (2-Fluoro-3-hidroxifenil) -9- (2-metoxifenil) -8ºxo-7-hidropurina-6-carboxamida;

2. [3- (1-Hidroxi-isopropil) fenil]-9- (2metoxifenil) -8-oxo-7-hidropurina-6carboxamida;

9. (2-Metoxifenil) -2- (4-nitrofenil) -8-oxo-7hidropurina-6-carboxamida;

9. (2, 4-Difluorofenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-7hidropurina-6-carboxamida;

9. (4-Cloro-2-fluorofenil) -2- (3-hidroxifenil) -8ºxo-7-hidropurina-6-carboxamida;

8. Oxo-2- (3-piridil) -9-[2- (trifluorometil) fenil]-7hidropurina-6-carboxamida;

9. (2-Fluoro-3-trifluorometilfenil) -2- (3hidroxifenil) -8-oxo-7-hidropurina-6carboxamida;

2. (1H-Benzo[d]imidazol-6-il) -9- (2-metoxifenil) 8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

2. (3-hidroxifenil) -8- (2-metoxifenil) -6-oxo5, 6, 7, 8-tetrahidropteridina-4-carboxamida;

9. (2-Metoxifenil) -8-oxo-2-pirazol-3-il-7hidropurina-6-carboxamida;

2. [3- (Difluorometil) fenil]-9- (2-metoxifenil) -8ºxo-7-hidropurina-6-carboxamida;

2. (1H-benzo[d]imidazol-4-il) -9- (2-metoxifenil) 8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida; 9- (2-Etilfenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-8, 9dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

2. (3-Carbamoilfenil) -9- (2-metoxifenil) -8-oxo8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;

2. (2-Hidroxifenil) -9- (2-metoxifenil) purina-6carboxamida;

9. (2, 3-Diclorofenil) -2- (3-hidroxifenil) -8-oxo-7hidropurina-6-carboxamida;

2. [3- (Hidroximetil) fenil]-9- (2- metoxifenil) -8-oxo7-hidropurina-6-carboxamida;

2. (4-Fluoro-3-hidroxifenil) -9- (2-metoxifenil) -8ºxo-7-hidropurina-6-carboxamida;

2. [4- (1-Hidroxi-isopropil) fenil]-9- (2- metoxifenil) 8-oxo-7-hidropurina-6-carboxamida;

9. (2-Metoxifenil) -2- (2-nitrofenil) -8-oxo-7hidropurina-6-carboxamida;

9. (2-Metoxifenil) -2- (2-nitrofenil) -8-oxo-7hidropurina-6-carboxamida;

9. (2-Metoxifenil) -2-{3