Productos intermedios para preparar derivados condensados de piperazin-2-ona.

Compuestos de fórmula (III) general I**Fórmula**

en la cual

R1 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por cloro,

R2 significa hidrógeno,

R3 significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C4, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo,

R4, R5, iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo C1-C4 eventualmente sustituido.

Productos intermedios para preparar derivados condensados de piperazin-2-ona

La invención se refiere a productos intermedios para procedimientos para preparar derivados condensados de piperazin-2-ona de fórmula general (I)

R2

en la cual los radicales R1 hasta R5 tienen los significados que se indican en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, en especial a un procedimiento para preparar derivados de 7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona.

Antecedentes de la invención

En el estado de la técnica se conocen derivados de pteridinona como sustancias activas con acción antiproliferativa. El documento WO 03/020722 describe el empleo de derivados de dihidropteridinona para tratar enfermedades tumorales, así como procedimientos para su preparación.

Los derivados de 7,8-dihidro-5H-pteridin-6-ona de fórmula (I) constituyen importantes productos Intermedios en la síntesis de estas sustancias activas. Hasta ahora, para prepararlos se han aplicado a nitrocompuestos de fórmula (II) descrita más adelante, métodos de reducción que conducían a mezclas de productos fuertemente coloreadas, y que hacían necesarios costosos pasos de elaboración y de purificación.

El documento WO 96/36597 describe la hidrogenación catalítica de nitrocompuestos por medio de catalizadores de metal noble con adición de un compuesto de vanadio, siendo publicados como productos finales aminas libres, pero no lactamas.

TenBrink et al., (J. Med. Chem. 37, 1994, 758-768) da a conocer la síntesis de diferentes quinoxalinamidas mediante reducción de grupos nitro ligados a anillos de benceno, la cual es seguida por una ciclación del anillo.

Es misión de la presente invención ofrecer productos intermedios para un procedimiento mejorado para preparar compuestos de fórmula (I), en especial derivados de 7,8-d¡h¡dro-5H-pterid¡n-6-ona.

Descripción detallada de la Invención

La presente invención resuelve la misión antes mencionada para el procedimiento de síntesis para compuestos de fórmula (I) que se describe a continuación.

Se trata de un procedimiento para preparar compuestos de fórmula general I

(I)

en la cual

R1 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por cloro, fluoro, bromo, metansulfonilo, etansulfonilo, trifluorometansulfonilo, para-toluensulfonilo, CH3S(=0)- y fenilS(=0)-,

R2 significa hidrógeno o alquilo C1-C3,

R3 significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-Ci2y arilo C6-Ci4, eventualmente sustituidos, o

un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, policicloalquilo C7-C12, policicloalquenilo C7-C12, espiro-cicloalquilo C5-C12 eventualmente sustituidos y/o puerteados, y heterociclo-alquilo C3-C12 saturado o insaturado, que contiene 1 a 2 heteroátomos, eventualmente sustituido y/o puerteado,

R4, R5, ¡guales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo C1-C6 eventualmente sustituido, o

R4 y R5 significan juntos un puente de alquilo de 2 a 5 miembros, que puede contener 1 a 2 heteroátomos, o

R4 y R3 o R5 y R3 significan juntos un puente de alquilo C3-C4 saturado o insaturado, que eventualmente puede contener 1 heteroátomo,

y

Ai y A2 significan -N=,

en el cual un compuesto de fórmula II

en la cual

R1-R5 y A-i, A2 tienen el significado que se ha indicado y R6 significa alquilo C1-C4,

a) es hidrogenado con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, y

b) se le añade un compuesto de cobre, de hierro o de vanadio, pudiendo efectuarse los pasos a) y b) simultánea o sucesivamente.

Los productos intermedios reivindicados son adecuados también para un procedimiento en el cual la hidrogenación del compuesto de fórmula II se realiza directamente en presencia del catalizador de hidrogenación y del compuesto de cobre, de hierro, o de vanadio, para proporcionar el compuesto de fórmula I.

Particularmente adecuados son los productos intermedios de la fórmula (III) reivindicados para un procedimiento en el cual, tras el primer paso de hidrogenación a) se obtiene primeramente el producto intermedio de fórmula III, que eventualmente puede ser aislado,

y a continuación se continúa la reducción en presencia de un catalizador de hidrogenación y de un compuesto de cobre, de hierro o de vanadio, para proporcionar un compuesto de fórmula I

R2 H

(I)

Se prefiere un procedimiento en el cual el catalizador de hidrogenación está seleccionado del grupo compuesto por rodio, rutenio, iridio, platino, paladio y níquel, preferiblemente platino, paladio y níquel-Raney. El platino es especialmente preferido. Se puede emplear platino en forma metálica o en forma oxidada como óxido de platino, sobre soportes tales como, por ejemplo, carbón activo, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, sulfato de bario, dióxido de titanio, óxido de magnesio, óxido de hierro, óxido de plomo, sulfato de plomo o carbonato de plomo, y eventualmente dotado adicionalmente de azufre o de plomo. El material de soporte preferido es el carbón activo, el dióxido de silicio o el óxido de aluminio.

Compuestos de cobre preferidos son aquellos compuestos en los cuales el cobre toma los estados de oxidación I o II, por ejemplo los haluros de cobre tales como, por ejemplo, CuCI, CuCI2, CuBr, CuBr2, Cul o CuS04. Son compuestos de hierro preferidos aquellos compuestos en los cuales el hierro toma los estados de oxidación II o III, por ejemplo los haluros de hierro tales como, por ejemplo, FeCI2, FeCI3, FeBr2, FeBr3, FeF2 u otros compuestos de hierro tales como, por ejemplo, FeS04, FeP04 o Fe(acac)2.

Son compuestos de vanadio preferidos aquellos compuestos en los cuales el vanadio toma los estados de oxidación 0, II, III, IV o V, por ejemplo compuestos inorgánicos u orgánicos, o complejos, tales como, por ejemplo, V203, V205, V204, Na4V04, NaV03, NFI4V03, VOCI2, VOCI3, V0S04, VCI2, VCI3, oxobis(1-fenil-1,3-butandionato) de vanadio, oxotriisopropóxido de vanadio, acetilacetonato de vanadio(lll) [V(acac)3], o bien oxiacetilacetonato de vanadio(IV) [VO(acac)2j. Se prefiere especialmente oxiacetilacetonato de vanadio(IV) [VO(acac)2],

El compuesto de cobre, de hierro o de vanadio puede ser empleado, a elección, o bien directamente al comienzo de la hidrogenación, o bien una vez formado el intermedio de fórmula (III).

Se prefiere también un procedimiento en el cual la cantidad de catalizador de hidrogenación añadido se sitúa entre 0,1 y 10% en peso, referida a la cantidad de compuesto de fórmula (II) empleada.

Se prefiere también un procedimiento en el cual la cantidad de compuesto de cobre, de hierro o de vanadio empleado se sitúa entre 0,01 y 10% en peso, referida a la cantidad de compuesto de fórmula (II) empleada.

Se prefiere también un procedimiento en el cual la reacción se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo compuesto por disolventes apróticos dipolares, por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido o sulfolano; alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, los distintos alcoholes isómeros del butano y del pentano; éteres, por ejemplo dietiléter, metil-ferc.-butiléter, tetrahidrofurano, 2- metiltetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano; ásteres, por ejemplo acetato de etilo, acetato de 2-propilo o acetato de 1-butilo; cetonas, por ejemplo acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona; ácidos carboxílicos, por ejemplo ácido acético; disolventes apolares, por ejemplo tolueno, xileno, ciclohexano o metilciclohexano, así como acetonitrilo, cloruro de metileno y agua. Los disolventes pueden emplearse también como mezclas.

Se prefiere también un procedimiento en el cual la temperatura de reacción se sitúa entre 0°C y 150°C, preferiblemente entre 20°C y 100°C.

Se prefiere también un procedimiento en el cual la presión de hidrógeno asciende a un valor de 1 bar a 100 bares.

El objeto de la invención un compuesto de fórmula (III)

R2 OH

en la cual R1 hasta R5 pueden tener el significado indicado en las reivindicaciones y en donde Ai y A2 son -N=.

La elaboración de las reacciones se efectúa según métodos habituales, por ejemplo a través de pasos de purificación por extracción, o a través de procedimientos de precipitación y cristalización.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentarse en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros... [Seguir leyendo]

Compuestos de fórmula (III) general I

R2 OH

I

R

nr4

R

(III)

en la cual

R1 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por cloro,

R2 significa hidrógeno,

R3 significa hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C4, ciclopropilo,

ciclopentilo y ciclohexilo,

R4, R5, iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo C1-C4 eventualmente sustituido.

2. Compuesto de la fórmula 2