Polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida (MS-275).
El polimorfo B cristalino de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida de fórmula I**Fórmula**
caracterizado por que
su difractograma de rayos X tiene una reflexión a 2Theta = 21.
1º, 20.4º y 27.4º, y el espectro de Raman presenta bandas a 902 cm-1, 3063 cm-1, 1639 cm-1 y 916 cm-1, y el espectro de IR (ATR) presenta bandas a 3309 cm-1, 1702 cm-1, 1638 cm-1, 1260 cm-1 y 749 cm-1, y el espectro de IR (KBr) presenta bandas a 3311 cm-1, 1705 cm-1, 1641 cm-1, 1262 cm-1 y 751 cm-1.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/006381.
Solicitante: Bayer Pharma Aktiengesellschaft.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: MULLERSTRASSE 178 13353 BERLIN ALEMANIA.
Inventor/es: GEISLER, JENS, SCHNEIDER, MATTHIAS, GOTTFRIED, MICHAEL, WINTER,GABRIELE.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4406 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › sustituidos unicamente en posición 3, p. ej. zimeldina (ácido nicotínico A61K 31/455).
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D213/30 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomos de oxígeno.
PDF original: ES-2378640_T3.pdf
![Polimorfo B de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida (MS-275).](https://patentados.com/img/2012/04/1206010/polimorfo-b-n-2-aminofenil-4-n.jpg)
Fragmento de la descripción:
Polimorfo B de N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida (MS-275) .
La invención se refiere al polimorfo B cristalino de N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3il) metoxicarbonilaminometil]benzamida (MS-275) , el proceso para su producción y el uso de dicho compuesto como un medicamento para tratar una selección de enfermedades.
En EP 0 847 992 A1 (tramitada junto con la patente US 6.794.392) se describen derivados de benzamida como medicamentos para el tratamiento de tumores malignos, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades dermatológicas y parasitismo. En particular, estos derivados son muy eficaces como fármacos contra el cáncer y se prefieren para tratar neoplasias hematológicas y tumores sólidos. La preparación de N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3il) metoxicarbonilaminometil]benzamida se describe en el Ejemplo 48 de la página 57. El compuesto no se purifica mediante cromatografía ni mediante tratamiento con carbón. El paso final del proceso comprende la recristalización en etanol.
Dicho compuesto tiene un punto de fusión (pf) de 159-160 oC.
El espectro de IR muestra las siguientes bandas: IR (KBr) cm-1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742.
Los datos indican la forma de polimorfo A.
En EP 0 974 576 B1 se describe un método para producir derivados monoacilados de fenilenodiamina. La preparación de N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida se describe en el Ejemplo 6 de las páginas 12 a 13. El paso final del proceso comprende la purificación del compuesto mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
Dicho compuesto tiene un punto de fusión (pf) de 159-160 oC.
El espectro de IR muestra las siguientes bandas: IR (KBr) cm-1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742.
Los datos indican la forma de polimorfo A.
En J. Med. Chem., 1999, 42, 3001-3003, se describen la síntesis de nuevos derivados de benzamida y la inhibición de la histona deacetilasa (HDAC) . Se describe el proceso para producir N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3il) metoxicarbonilaminometil]benzamida. El paso final del proceso comprende la purificación del compuesto mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) .
Dicho compuesto tiene un punto de fusión (pf) de 159-160 oC.
El espectro de IR muestra las siguientes bandas: IR (KBr) cm-1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742.
Los datos indican la forma de polimorfo A.
En WO 01/12193 A1 se describe una formulación farmacéutica que comprende N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3il) metoxicarbonilaminometil]benzamida.
En WO 01/16106 se describe una formulación que comprende N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3il) metoxicarbonilaminometil]benzamida, con una mayor solubilidad y una mejor absorción oral para los derivados de benzamida, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En WO 2004/103369 se describe una composición farmacéutica que comprende inhibidores de la histona deacetilasa. La solicitud se refiere a el uso combinado de N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3il) metoxicarbonilaminometil]benzamida junto con diferentes compuestos activos contra el cáncer. De hecho, dicha solicitud es una solicitud posterior que está basada en la cuestión mencionada anteriormente y, por lo tanto, está relacionada con la forma de polimorfo A.
Por último, JP 2001-131130 (11-317580) describe un proceso para purificar derivados de monoacilfenilenodiamina. En el Ejemplo de referencia 2 se describe el proceso para producir N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3il) metoxicarbonilaminometil]benzamida cruda.
Dicho compuesto tiene un punto de fusión (pf) de 159-160 oC.
El espectro de IR muestra las siguientes bandas: IR (KBr) cm-1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742.
Los datos indican la forma de polimorfo A.
Es más, el Ejemplo práctico 1 describe la purificación de la N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3il) metoxicarbonilaminometil]benzamida cruda en un medio ácido acuoso junto con carbón. La cristalización final se lleva a cabo en condiciones acuosas a 40-50 oC.
Después de la descripción de este ejemplo, se puede observar en los Ejemplos de comparación 1-3 que la N- (2aminofenil) -4-[N- (piridin-3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida cruda no se purifica por disolución en condiciones de reflujo en etanol, metanol o acetonitrilo seguida de una recristalización a 2 oC. En consecuencia, estas recristalizaciones no proporcionan compuesto puro.
Además, se describe una "purificación" de la N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida cruda en etanol en condiciones de reflujo junto con carbón. Tras filtrar el carbón, el compuesto se recristaliza a 2 oC. El efecto de purificación de este método es muy limitado. Se conserva un 1.1% de una impureza en la N- (2aminofenil) -4-[N- (piridin-3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida. En consecuencia, este procedimiento no proporciona compuesto puro.
Ninguno de los documentos sobre el estado de la técnica se refiere a un polimorfo B de N- (2-aminofenil) -4-[N (piridin-3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida ni menciona las propiedades fisicoquímicas de dicho compuesto.
Se han llevado a cabo varios estudios biológicos y clínicos con la N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3il) metoxicarbonilaminometil]benzamida. Por ejemplo, Kummar et al., Clin. Cancer Res. 13 (18) , 2007, págs. 54115417 describe un ensayo en fase I de N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida en tumores sólidos refractarios. El compuesto se administró por vía oral.
Ryan et al., J. Clin. Oncol., Vol. 23, 17, 2005, págs. 3912-3922, y Gore et al., Clin. Cancer Res., Vol. 14, 2008, págs. 4517-4525, publicaron otro estudio en linfoma o tumores sólidos refractarios avanzados.
Gojo et al., Blood, Vol. 109, 2007, págs. 2781-2790, publicaron otro estudio sobre la actividad en adultos con leucemias agudas refractarias y recidivas de estas.
Durante el curso del desarrollo del proceso (proceso de incremento de escala y de purificación modificada) , sorprendentemente, se acaba de descubrir que la forma conocida de N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3il) metoxicarbonilaminometil]benzamida que se describe en el estado de la técnica mencionado anteriormente, no es el polimorfo termodinámicamente estable de dicho compuesto, al menos no en el rango de temperatura relevante inferior a 60 oC, sino que se trata del polimorfo A de N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3il) metoxicarbonilaminometil]benzamida.
Esto genera problemas ya que no se utiliza el polimorfo termodinámicamente estable de N- (2-aminofenil) -4-[N (piridin-3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida para el desarrollo de fármacos cuando se utiliza el polimorfo A. Esto entraña el riesgo de que, por ejemplo, la forma de polimorfo A de N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3il) metoxicarbonilaminometil]benzamida se transforme completa o parcialmente en otras formas polimórficas de N- (2aminofenil) -4-[N- (piridin-3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida (p. ej., durante el almacenamiento como principio activo así como también como medicamento) . Sin embargo, una forma estable en estado sólido es un prerrequisito para el desarrollo de un producto medicinal ya que la conversión de la forma sólida se asocia con cambios en las propiedades.
Además, no fue posible establecer un proceso de producción fiable para el polimorfo A como una fase polimórfica pura a gran escala.
Un problema adicional es la producción fiable del polimorfo A con una pureza química elevada.
Estos problemas se han resuelto con el polimorfo termodinámicamente más estable de N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida, polimorfo B, descrito en la presente.
El polimorfo B de N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida de fórmula I de la invención se puede obtener mediante un proceso, que comprende los siguientes pasos de proceso:
a) la N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida cruda se suspende en agua y se añade ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción a una temperatura interna del recipiente de reacción constante e inferior a 5 oC, y b) se añade carbón a dicha mezcla de reacción y la mezcla de... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. El polimorfo B cristalino de N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida de fórmula I
5 (I) ,
caracterizado por que su difractograma de rayos X tiene una reflexión a 2Theta = 21.1º , 20.4º y 27.4º , y el espectro de Raman presenta bandas a 902 cm-1, 3063 cm-1, 1639 cm-1 y 916 cm-1, y el espectro de IR (ATR) presenta bandas a 3309 cm-1, 1702 cm-1, 1638 cm-1, 1260 cm-1 y 749 cm-1, y el espectro de IR (KBr) presenta bandas a 3311 cm-1, 1705 cm-1, 1641 cm-1, 1262 cm-1 y 751 cm-1.
2. El proceso de producción del compuesto polimorfo B cristalino de N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3il) metoxicarbonilaminometil]benzamida de fórmula I
(I) , caracterizado por que a) se suspende N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida cruda en agua y se añade ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción a una temperatura interna del recipiente de reacción constante e inferior a 5 oC, y b) se añade carbón a dicha mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agita posteriormente durante 1-20 horas a una temperatura inferior a 5 oC, y c) se filtra para eliminar el carbón de la solución y se lava con agua, d) mientras se mantiene la temperatura interna del recipiente por debajo de 5 oC, el pH de la mezcla de reacción se ajusta a º 8 c0n una s0luciºn diluida de hidrºxid0 sºdic0, y e) la N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida resultante que precipita se lava con agua y etanol, y se seca, y f) el precipitado se suspende en una mezcla de etanol y agua, y se calienta hasta una temperatura de 4090 oC durante 1-10 horas, y g) tras enfriar la mezcla, el precipitado resultante se lava con agua y etanol para obtener el polimorfo B de N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida puro que se seca posteriormente a una temperatura d.
3. 60 oC.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por que el paso b) y el paso c) se repiten si la N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida no es lo suficientemente pura 5 después del paso c) .
4. El uso del polimorfo B de N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida para la producción de un medicamento para tratar tumores malignos, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades dermatológicas y parasitismo.
5. Una composición que comprende el polimorfo B de N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3
il) metoxicarbonilaminometil]benzamida solo o combinado con un diluyente y/o portador farmacéuticamente aceptable.
6. Una combinación que comprende el polimorfo B de N- (2-aminofenil) -4-[N- (piridin-3il) metoxicarbonilaminometil]benzamida junto con uno o más agentes citotóxicos o citolíticos.
7. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada por que el polimorfo B de N- (2
aminofenil) -4-[N- (piridin-3-il) metoxicarbonilaminometil]benzamida es para la administración individual, simultánea o secuencial junto con los agentes citotóxicos o citolíticos.
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