Pirrolidinonas sustituidas con piperidinilo como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroidedeshidrogenasa 1.

Un compuesto estructuralmente representado por la fórmula:

en la que R0 es o en las que la línea a trazos representa el punto de unión a la posición de R0.

Ra es -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6 o fenilo, Rb es -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6 o fenilo, Rc es -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8 o fenilo, R1 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), R2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), R3 es -H o -halógeno, R4 es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo C2-4 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -SCF3, -C (O) O-alquilo C1-4, -O-CH2-C (O) NH2, -cicloalquilo C3-8, -O20 fenil-C (O) O-alquilo C1-4, -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo C1-4, -NHSO2-fenil (R21) (R21), -alquil C1-4-C (O) N (R10) (R11), C (O) N (R10) (R11), en las que la linea a trazos representa el punto de unión a la posición de R4 en la fórmula I, siendo m 1, 2 o 3, siendo n 0, 1 o 2, y siendo " (CH2) n" un enlace cuando n es 0;

R5 es - H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo C2-4 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -C (O) OH, -C (O) OalquiloC1-4, -C (O) -alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -SO2-alquilo C1-4N- (R8) (R8), -fenilo (R21) (R21), -C (O) -NH-cicloalquilo C3-6, en las que la línea a trazos representa el punto de unión a la posición indicada por R5, y en las que m es1, 2 o 3, siendo n 0, 1 o 2 y, cuando n es 0, " (CH2) n" es un enlace. R6 es R6 es -H, -halógeno, -CN, -alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -O-alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o R7 es -H, -halógeno o -alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R8 es, independientemente cada vez que se presenta -H, -halógeno, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), - (C (O) alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C (O) -cicloalquilo C3-8, -S (O2) -cicloalquilo C3-8 o -S (O) 2-alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) . R9 es -H o halógeno;

R10 y R11 son, cada uno independientemente -H o -alquilo C1-4, o R10 y R11 conjuntamente junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; R20

es independientemente cada vez que se presenta, -H, o -alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R21 es independientemente cada vez que se presenta, -H, -halógeno, o -alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); R22 es independientemente cada vez que se presenta, -H, o -alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos); y R23 es independientemente cada vez que se presenta, -H, -alquilo C1-4 o -C (O) O-alquilo C1-4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Pirrolidinonas sustituidas con piperidinilo como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa 1.

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional U.S. nº 60/796.112 presentada el 28 de abril de 2006.

Esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de 11-1-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 ("111-HSD1") y a sus composiciones farmacéuticas, al uso de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o animal, y a nuevos intermedios útiles en la preparación de los inhibidores. Los presentes compuestos demuestran una potente y selectiva inhibición de 11-1-HSD1 y por ello son útiles en el tratamiento de trastornos responsables de la modulación de 11-1-HSD1, tales como diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognitivos y similares.

Los glucocorticoides que actúan en el hígado, tejido adiposo y músculos son reguladores importantes del metabolismo de glucosa, lípidos y proteínas. Un exceso crónico de glucocorticoide eatá sociado con resistencia a la insulina, obesidad visceral, hipertensión y dislipidemia, que también representan las clásicas características del síndrome metabólico. La 11-1-HSD1 cataliza la conversión de cortisona inactiva en cortisol activo y ha sido implicada en el desarrollo del síndrome metabólico. La evidencia en roedores y seres humanos asocia la 11-1-HSD1 con el síndrome metabólico. La evidencia sugiere que un fármaco que inhibe específicamente la 11-1-HSD1 en pacientes con diabetes de tipo 2 rebajará la glucosa en sangre por reducir la glucogénesis hepática, reducirá la obesidad central, mejorará los fenotipos de lipoproteínqa aterogénica, rebajará la presión sanguínea y reducirá la resistencia a la insulina. Se intensificarán los efectos de la insulina en los músculos y también puede aumentar la secreción de insulina de células beta del islote. La evidencia de estudios en animales y seres humanos también indica que un exceso de glucocorticoides altera la función cognitiva. Estudios recientes indican que la inactivación de 11-1-HSD1 intensifica la función de la memoria tanto en hombres como en ratones. La carbenoxolona, inhibidor de 11-1-HSD1, demostró mejorar la función cognoscitiva en hombres mayores sanos y los diabéticos de tipo 2, y la inactivación del gen de 11-1-HSD1 evitó la alteración inducida por el envejecimiento en ratones. La inhibición selectiva de 11-1-HSD1 con un agente farmacéutico ha revelado recientemente que mejora la retención de la memoria en ratones.

En los últimos años han aparecido varias publicaciones que dan cuenta de agentes que inhiben la 11-1-HSD1. Véase la Solicitud Internacional WO 2004/05674 que describe adamantilacetamidas inhibidoras de 11-1-HSD1, la Solicitud Internacional WO 2005/108360 que da a conocer derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-1-HSD1, y la Solicitud Internacional WO 2005/108361 que da a conocer derivados de adamantilpirrolidin-2-ona como inhibidores de 11-1-HSD1. A pesar del número de tratamientos para enfermedades que implican la 11-1-HSD1, las terapias actuales adolecen de una o varias inadecuaciones, entre ellas una mala o incompleta eficacia, inaceptables efectos secundarios y contraindicaciones para ciertas poblaciones de pacientes. Sigue por ello habiendo necesidad de un tratamiento mejorado usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que inhiban 11-1-HSD1 y traten enfermedades que pudieran beneficiarse de la inhibición de 11-1-HSD1. La presente invención proporciona tal contribución a la técnica, basada en el hallazgo de una nueva clase de compuestos que tienen una potente y selectiva actividad inhibidora de la 11-1-HSD1. La presente invención es distinta en cuanto a las estructuras particulares y sus actividades. Hay una necesidad que contínúa de nuevos procedimientos para tratar la diabetes, el síndrome metabólico y los trastornos cognitivos, y es objetivo de esta invención satisfacer estas necesidades y otras.

La presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la que R0 es o en las que la línea a trazos representa el punto de unión a la posición de R0. 5 Ra es -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6 o fenilo, Rb es -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6 o fenilo, Rc es -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6 o fenilo, R1 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , R2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , R3 es -H o -halógeno, R4 es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo C2-4 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , -alcoxi C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -SCF3, -C (O) O-alquilo C1-4, -O-CH2-C (O) NH2, -cicloalquilo C3-8, -O15 fenil-C (O) O-alquilo C1-4, -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo C1-4, -NHSO2-fenil (R21) (R21) , -alquil C1-4-C (O) N (R10) (R11) , C (O) N (R10) (R11) , en las que la linea a trazos representa el punto de unión a la posición de R4 en la fórmula I, siendo m 1, 2 o 3, siendo n 0, 1 o 2, y siendo " (CH2) n" un enlace cuando n es 0;

R5 es

- H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo C2-4 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , -C (O) OH, -C (O) OalquiloC1-4, -C (O) -alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , -SO2-alquilo C1-4N- (R8) (R8) , -fenilo (R21) (R21) , -C (O) -NH-cicloalquilo C3-6, o

en las que la línea a trazos representa el punto de unión a la posición indicada por R5, y en las que m es1, 2 o 3, siendo n 0, 1 o 2 y, cuando n es 0, " (CH2) n" es un enlace. R6 es R6 es -H, -halógeno, -CN, -alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -O-alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o R7 es -H, -halógeno o -alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R8 es, independientemente cada vez que se presenta

- H, -halógeno, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , - (C (O) alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) -cicloalquilo C3-8, -S (O2) -cicloalquilo C3-8 o -S (O) 2-alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) .

R9 es -H o halógeno;

R10 y R11 son, cada uno independientemente -H o -alquilo C1-4, o R10 y R11 conjuntamente junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; R20

es independientemente cada vez que se presenta, -H, o -alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R21 es independientemente cada vez que se presenta, -H, -halógeno, o -alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R22

es independientemente cada vez que se presenta, -H, o -alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; y R23 es independientemente cada vez que se presenta, -H, -alquilo C1-4 o -C (O) O-alquilo C1-4.

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I que son útiles como inhibidores potentes y selectivos de 11-1-HSD1. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticas, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del síndrome metabólico y trastornos relacionados, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable según se ha descrito detalladamente antes. Si bien todos los compuestos de la presente invención son útiles, ciertos de los compuestos son particularmente interesantes y son preferidos. Los listados siguientes presentan varios grupos de compuestos preferidos.

En otra realización, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que R0 es o en las que la línea a trazos representa el punto de unión a la posición de R0 en la fórmula I; Ra es -alquil C1-6-cicloalquilo C3-6, o fenilo; Rb es -alquilo, -C1-6-cicloalquilo C3-6, o fenilo; Rc es -alquilo, -C1-6-cicloalquilo C3-6, o fenilo;

R1 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) . o -CH3 (opcionalmente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto estructuralmente representado por la fórmula:

en la que 5 R0 es o en las que la línea a trazos representa el punto de unión a la posición de R0. 10 Ra es -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6 o fenilo, Rb es -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6 o fenilo, Rc es -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8 o fenilo, R1 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , R2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , R3 es -H o -halógeno, R4 es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo C2-4 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , -alcoxi C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -SCF3, -C (O) O-alquilo C1-4, -O-CH2-C (O) NH2, -cicloalquilo C3-8, -O20 fenil-C (O) O-alquilo C1-4, -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo C1-4, -NHSO2-fenil (R21) (R21) , -alquil C1-4-C (O) N (R10) (R11) , C (O) N (R10) (R11) , en las que la linea a trazos representa el punto de unión a la posición de R4 en la fórmula I, siendo m 1, 2 o 3, siendo n 0, 1 o 2, y siendo " (CH2) n" un enlace cuando n es 0;

R5 es

- H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo C2-4 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , -C (O) OH, -C (O) OalquiloC1-4, -C (O) -alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos) , -SO2-alquilo C1-4N- (R8) (R8) , -fenilo (R21) (R21) , -C (O) -NH-cicloalquilo C3-6,

en las que la línea a trazos representa el punto de unión a la posición indicada por R5, y en las que m es1, 2 o 3, siendo n 0, 1 o 2 y, cuando n es 0, " (CH2) n" es un enlace. R6 es R6 es -H, -halógeno, -CN, -alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -O-alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o R7 es -H, -halógeno o -alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R8 es, independientemente cada vez que se presenta -H, -halógeno, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , - (C (O) alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) -cicloalquilo C3-8, -S (O2) -cicloalquilo C3-8 o -S (O) 2-alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) . R9 es -H o halógeno;

R10 y R11 son, cada uno independientemente -H o -alquilo C1-4, o R10 y R11 conjuntamente junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; R20

es independientemente cada vez que se presenta, -H, o -alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R21 es independientemente cada vez que se presenta, -H, -halógeno, o -alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R22

es independientemente cada vez que se presenta, -H, o -alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; y R23 es independientemente cada vez que se presenta, -H, -alquilo C1-4 o -C (O) O-alquilo C1-4, 25 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R0 es o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R0 es o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R0 es en el que Ra es -alquilo C1-3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R0 es o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R0 es o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 y R2 son cloro y R3 es hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es 10. Un compuesto según la reivindicación 8 o 9 en el que R5 es en el que R8 es alquilo C1-3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto según la reivindicación 8 o 9 en el que R5 es o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto según la reivindicación 8 o 9 en el que R5 es o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto según la reivindicación 8 o 9 en el que R5 es cloro o flúor, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por: 15 (R) -3- (3, 5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -1- (1-metanosulfonil-piperidin-4-il) -pirrolidin-2-ona.

3. {3, 5-dicloro-4'-[4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmeti}-1- (1-metanosulfonil-piperidin-4-il) pirrolidin-2-ona. Éster metílico del ácido 4-[ (R) -3- (3, 5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin1-il]-piperidin-1-carboxílico. Éster metílico del ácido 4-{ (R) -3-[3, 5-dicloro-4'- (4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-1

il}-piperidin-1-carboxílico. Metilamida del ácido 4-[ (R) -3- (3, 5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-carboxílico. Ciclohexilamida del ácido 4-[ (R) -3- (3, 5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-carboxílico. Fenilamida del ácido 4-[ (R) -3- (3, 5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-carboxílico. 4-[3- (3, 5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-carboxamida.

Etilamida del ácido 4-[3- (3, 5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-carboxílico. Etilamida del ácido 4-[ (R) -3- (3, 5-dicloro-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-carboxílico. Metilamida del ácido 4-[ (R) -3- (3, 5-dicloro-4'-ciano-bifenil-4-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-carboxílico. Metilamida del ácido 4-[ (R) -3- (3, 5-dicloro-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil) -2-oxopirrolidin-1-il]-piperidin-1-carboxílico.

Metilamida del ácido 4-[ (R) -3- (3, 5-dicloro-4'-isopropoxi-bifenil-4-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-carboxílico. Metilamida del ácido 4-[3- (3, 5-dicloro-4'-metil-bifenil-4-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-carboxílico. Metilamida del ácido 4-[3- (3, 5-dicloro-2'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-carboxílico. Metilamida del ácido 4-[3- (3, 5-dicloro-3'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-carboxílico.

Metilamida del ácido (R) -4-{3-[3, 5-dicloro-4'- (4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-1-il}piperidin-1-carboxílico. Metilamida del ácido 4-[3- (3, 5-dicloro-4'-isopropoxi-bifenil-4-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-carboxílico y Metilamida del ácido 4-[3- (3, 5-dicloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil) -2-oxo-pirrolidin-1-il]-piperidin-1-carboxílico,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de la reivindicación 1 que es éster metílico del ácido 4-{ (R) -3-[3, 5-dicloro-4'- (4-trifluorometilpiperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-2-oxo-pirrolidin-1-il}-piperidin-1-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto de la reivindicación 1 que es metilamida del ácido 4-