Piridazina tetrasustituida como antagonistas de la vía HEDGEHOG.

Un compuesto de la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que: X es C-R1 o N; R1 es hidrógeno, flúor o ciano; R2 es

piperidinilo, o ciclohexilo sustituido con gem di-F; R3 es metilo o trifluorometilo; R4 es pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo, amino o dimetilamino; R5 es trifluorometilo o metilsulfonilo; R6 es hidrógeno o metilo; y

R7, R8, R9, R10 y R11 son independientemente hidrógeno, flúor, ciano, cloro, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi o metilsulfonilo, siempre que al menos dos de R7, R8, R9, R10 y R11 sean hidrógeno.

Piridazina tetrasustituida como antagonistas de la vía Hedgehog

La presente invención se refiere a antagonistas de la vía Hedgehog y, más específicamente, a nuevas piridazinas tetrasustituidas y uso terapéutico de las mismas. La vía de señalización Hedgehog (Hh) juega un importante papel en la formación del patrón embrionario y mantenimiento del tejido adulto dirigiendo la diferenciación y proliferación celular. La familia de proteínas Hedgehog (Hh) , que incluye Sonic Hedgehog (Shh) , Indian Hedgehog (Ihh) , y Desert Hedgehog (Dhh) son glucoproteínas segregadas que sufren modificaciones post-traduccionales, incluyendo escisión autocatalítica y acoplamiento del colesterol tal péptido terminal amino para formar el fragmento que posee actividad de señalización. Hh se une a la proteína transmembrana de paso doce Ptch (Ptch1 y Ptch2) , reduciendo de ese modo la supresión mediada por Ptch de Smoothened (Smo) . La activación de Smo dispara una serie de eventos intracelulares que culminan en la estabilización de los factores de transcripción de Gli (Gli1, Gli2, y Gli3) y la expresión de los genes dependientes de Gli que son responsables de la proliferación celular, supervivencia celular, angiogénesis e invasión.

La señalización de Hh recientemente ha atraído considerable interés en base al descubrimiento de que la activación anormal de la señalización de Shh lleva a la formación de diversos tumores, por ejemplo cáncer pancreático, meduloblastoma, carcinoma de células basales, cáncer pulmonar de células pequeñas, y cáncer de próstata. Se han informado varios antagonistas de Hh en la técnica, tales como el compuesto alcaloide esteroide IP-609; el compuesto de aminoprolina CUR61414; y el compuesto de tiazol 2, 4-disustituido JK18. El documento WO2005033288 divulga ciertos compuestos de ftalazina 1, 4-disustituidos que se afirma que son amtagonistas de hedgehog. En forma similar, el documento W02008110611 divulga ciertos compuestos de ftalazina 1, 4-disustituidos relacionado con el diagnóstico y tratamiento de patologías relacionada con la vía de hedgehog.

Existe una necesidad de inhibidores potentes de la vía hedgehog, particularmente aquellos que tienen perfiles farmacodinámicos, farmacocinéticos y de toxicología deseados. La presente invención proporciona nuevas piridazinas tetrasustituidas que son antagonistas potentes de esta vía.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es C-R1 o N; R1 es hidrógeno, flúor o ciano; R2 es

piperidinilo, o ciclohexilo sustituido con gem di-fluoro; R3 es metilo o trifluorometilo; R4 es pirrolidinilo, morfolinilo o piridilo, amino o dimetilamino; R5 es trifluorometilo, o metilsulfonilo; R6 es hidrógeno o metilo; y R7, R8, R9, R10 y R11 son independientemente hidrógeno flúor, ciano, cloro, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi o

metilsulfonilo, siempre que al menos dos de R7, R8, R9, R10 y R11 sean hidrógeno. Aquellos expertos entenderán que los compuestos de la presente invención comprenden un resto de amina terciaria y son capaces de reacción con una serie de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácido

farmacéuticamente aceptables. Dichas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y metodología común para preparar las mismas son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002) ; S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts, "Journal of Pharmaceutical Sciences, Volumen 66, N° 1, enero de 1977.

Las realizaciones específicas de la invención incluyen compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la presente invención preferentemente son formulados como composiciones farmacéuticas administradas mediante un variedad de vías. Preferentemente, dichas composiciones son para la administración oral

o intravenosa. Dichas composiciones farmacéuticas y procedimientos para preparar las mismas son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19°edición, Mack Publishing Co., 1995) .

La presente invención se refiere a un procedimiento para tratar cáncer cerebral, carcinoma de células basales, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer del tracto biliar , cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, linfoma de linfocitos B, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de riñón o melanoma en un paciente que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrada será determinada por un médico en circunstancias apropiadas, incluyendo la afección que debe ser tratada, la vía de administración elegida, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, y la severidad de los síntomas del paciente. Las dosificaciones por día normalmente caen dentro del intervalo de aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal. En algunos casos los niveles de dosificación debajo del límite inferior del intervalo antes mencionado pueden ser más que apropiados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores. Por ello, el intervalo de dosificación anterior no intenta restringir el ámbito de la invención de ninguna manera. la presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.

Adicionalmente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer. En particular, el cáncer se selecciona del grupo constituido por cáncer cerebral, carcinoma de células basales, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer del tracto biliar, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer pulmonar

de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, linfoma de célula B, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de riñón y melanoma.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo para tratar cáncer cerebral, carcinoma de células basales, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer del tracto biliar , cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, linfoma de célula B, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de riñón o melanoma.

Los compuestos de fórmula I, o sales de los mismos, pueden prepararse mediante una variedad de procedimientos conocidos en la técnica, así como aquellos descritos en los Esquemas, Preparaciones, y Ejemplos más abajo. Las etapas sintéticas especificas para cada una de las rutas descritas pueden combinarse en formas diferentes, o en conjunción con las etapas de diferentes esquemas, para preparar los compuestos de fórmula I, o sales de los mismos.

Los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son como se ha definido previamente. Los reactivos y materiales de partida en general están fácilmente disponibles para uno con experiencia en la técnica. Otros pueden prepararse mediante técnicas estándar de química heterocíclica y orgánica, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos similares estructuralmente conocidos, y los procedimientos descritos en las Preparaciones y Ejemplos que siguen incluyendo cualquier procedimiento nuevo.

Según lo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: X es C-R1 o N; R1 es hidrógeno, flúor o ciano; R2 es

piperidinilo, o ciclohexilo sustituido con gem di-F; R3 es metilo o trifluorometilo; R4 es pirrolidinilo, morfolinilo, piridilo, amino o dimetilamino; R5 es trifluorometilo o metilsulfonilo; R6 es hidrógeno o metilo; y

R7, R8, R9, R10 y R11 son independientemente hidrógeno, flúor, ciano, cloro, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi o metilsulfonilo, siempre que al menos dos de R7, R8, R9, R10 y R11 sean hidrógeno.

2. El compuesto en conformidad con la reivindicación 1 en el que X es C-R1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto en conformidad con la reivindicación 1 o 2 en el que R2 es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que X es C-R1 y R1 es flúor,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que X es C-R1 y R1 es ciano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto en conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2 en el que R2 es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto en conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R2 es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto en conformidad con la reivindicación 6 en el que R5 es trifluorometilo y R6 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto en conformidad con la reivindicación 7 en el que R7 es trifluorometilo y R9, R10, y R11 son hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto en conformidad con la reivindicación 1 que es N- (1- (6- (4-cianofenil) -4, 5-dimetilpiridazin-3il) piperidin-4-il) -N-metil-2- (trifluorometil) nicotinamida.

11. El compuesto en conformidad con la reivindicación 1 que es dihidrocloruro de N- (1- (6- (4-cianofenil) -4, 510 dimetilpiridazin-3-il) piperidin-4-il) -N-metil-2- (trifluorometil) nicotinamida.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente 15 aceptable del mismo, para su uso como medicamento.

14. Un compuesto en conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer.

15. El compuesto o sal para su uso en conformidad con la reivindicación 14 en el que el cáncer es seleccionado del grupo constituido por cáncer cerebral, carcinoma de células basales, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer

pancreático, cáncer del tracto biliar, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, linfoma de linfocitos B, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer de riñón y melanoma.