Peptidomiméticos fijados a una matriz.

Compuestos de fórmula general

en la que

es DProLPro ó LPro-DPro,

y Z es una cadena de 12 residuos de a-aminoácidos, contándose las posiciones de dichos residuos de aminoácidos en dicha cadena empezando desde el terminal N de aminoácido, de manera que estos residuos de aminoácidos se encuentran en las posiciones P1 a P12 de la cadena,

- P1: Ala, Cit, Thr, Asp, Glu;

- P2: Trp, Tyr;

- P3: Ile, Val, Nle, Chg, Cha;

- P4: Dab, Lys, Gln;

- P5: Lys, Dab, Orn;

- P6: Dab, DDab, Lys;

- P7: His, Lys, Gln, Dab;

- P8: Tyr, Trp, Ser;

- P9: Dab, Lys;

- P10: Dab, Lys;

- P11: Ala, Abu, Thr, Gly, Pro, Hse, Ile, Nva, DAla, DVal, Aib, Nle, Chg, Cha, Gln, Asp, Glu, Cpa, t-BuG, Leu, Val, Asn;

y

- P12: Dab, Lys, Gln, Ser;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Peptidomiméticos fijados a una matriz

La presente invención da a conocer peptidomiméticos de horquilla p fijados a una matriz que incorporan una cadena de 12 residuos de a-amino ácidos fijadas a una matriz, que dependiendo de sus posiciones en la cadena, son los que se definen en esta descripción. Estos miméticos de horquilla p fijados a una matriz tienen actividad antimicrobiana selectiva. Además, la presente invención da a conocer eficaces procesos sintéticos por los que estos compuestos pueden ser preparados, en caso deseado, en formato de biblioteca paralela. Estos peptidomiméticos de horquilla p muestran una eficacia mejorada, biodisponibilidad, media vida y de manera más importante una proporción sensiblemente mejorada entre actividad antibacteriana por una parte, y hemólisis de glóbulos rojos por otra.

El creciente problema de resistencia microbiana a antibióticos conocidos ha estimulado gran interés en el desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos con nuevas modalidades de acción (H. Breithaupt, Nat. Biotechnol. 1999, 17, 1165-1169) . Una clase emergente de antibiótico se basa en péptidos catiónicos de tipo natural (T. Ganz, R. I. Lehrer, Mol. Medicine Today 1999, 5, 292-297; R. M. Epand, H. J. Vogel, Biochim Biophys. Acta 1999, 1462, 11-28) . Éstos incluyen péptidos de horquilla p con puente de bisulfuro y péptidos laminares p (tal como las protegrinas [V. N.. M;

O. V. Shamova, H. A. Korneva, R. I. Lehrer, FEBS Lett. 1993, 327, 231-236], taquiplesinas [T. Nakamura, H. Furunaka, T. Miyata, F. Tokunaga, T. Muta, S. Iwanaga, M. Niwa, T. Takao, Y. Shimonishi, Y. J. Biol. Chem. 1988, 263, 16709-16713], y las defensinas [R. I. Lehrer, A. K. Lichtenstein, T. Ganz, Annu. Rev. Immunol. 1993, 11, 105128], péptidos en hélice a amfifáticos (por ejemplo, cecropinas, dermaseptinas, magaininas, y melitinas [A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, Bipolymers 2000, 55, 4-30]) , así como otros péptidos de estructura lineal y en bucle. Si bien, los mecanismos de acción de los péptidos catiónicos antimicrobianos no son todavía bien conocidos, su sitio principal de interacción es la membrana celular microbiana (H. W. Huang, Biochemistr y 2000, 39, 8347-8352) . Después de exposición a estos agentes, la membrana celular presenta permeabilización, que es seguida por una rápida muerte celular. No obstante, no se pueden excluir en la actualidad mecanismos más complejos de acción comportando, por ejemplo, señalización mediada por receptor (M. Wu, E. Maier, R. Benz, R. E. Hancock, Biochemistr y 1999, 38, 7235-7242) .

Las actividades antimicrobianas de muchos de estos péptidos catiónicos se correlacionan solamente con sus estructuras secundarias preferentes observadas en solución acuosa o en entorno de tipo membrana (N. Sitaram, R. Nagaraj, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 29-54) . Estudios estructurales por espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR) han mostrado que los péptidos catiónicos, tales como protegrina 1 (A. Aumelas, M. Mangoni, C. Roumestand, L. Chiche, E. Despaux, G. Grassy, B. Calas, A. Chavanieu, A. Eur. J. Biochem. 1996, 237, 575-583; R. L. Fahrner, T. Dieckmann, S. S. L. Harwig, R. I. Lehrer, D. Eisenberg, J. Feigon, J. Chem. Biol. 1996, 3, 543-550) y taquiplesina I (K. Kawano, T. Yoneya, T. Miyata, K. Yoshikawa, F. Tokunaga, Y. Terada, S. J. Iwanaga, S. J. Biol. Chem. 1990, 265, 15365-15367) adoptan conformaciones bien definidas de horquilla p debido al efecto limitador de dos puentes de bisulfuro. En análogos de protegrina a los que les falta uno o ambos de estos enlaces bisulfuro, disminuye la estabilidad de la conformación de horquilla p, y la actividad antimicrobiana se reduce (J. Chen, T. J. Falla, H. J. Liu, M. A. Hurst, C. A. Fujii, D. A. Mosca, J. R. Embree D. J. Lour y , P. A. Radel, C. C. Chang, L. Gu, J. C. Fiddes, Biopolymers 2000, 55, 88-98; S. L. Harwig, A. Waring, H. J. Yang, Y. Cho, L. Tan, R. I. Lehrer, R. J. Eur. J. Biochem. 1996, 240, 352-357; M. E. Mangoni, A. Aumelas, P. Chamet, C. Roumestand, L. Chiche, E. Despaux, G. Grassy, B. Calas, A. Chavanieu, FEBS Lett. 1996, 383, 93-98; H. Tamamura, T. Murakami, S. Noriuchi, K. Sugihara, A. Otaka, W. Takada, T. Ibuka, M. Waki, N. Tamamoto, N. Fujii, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 853-858) . Se han hecho observaciones similares en análogos de taquiplesina I (H. Tamamura, R. Ikoma, M. Niwa, S. Funakoshi, T. Murakami, N. Fujii, Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 978-980) y en miméticos de horquilla-bucle de defensina NP-2 de conejo. (S. Thennarasu, R. Nagaraj, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 254, 281-283) . Estos resultados muestran que la estructura de horquilla p juega una importante papel en la actividad antimicrobiana y en la estabilidad de estos péptidos tipo protegrina. En el caso de péptidos catiónicos que prefieren estructuras helicoidales a, la estructura amfifílica de la hélice parece jugar un papel clave en determinar la actividad antimicrobiana (A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, A. Biopolymers 2000, 55, 4-30) . La gramicidina S es un péptido de esqueleto-cíclico con una bien definida estructura de horquilla p (S. E. Hull, R. Karlsson, P. Main, M. M. Woolfson, E. J. Dodson, Nature 1978, 275, 206-275) que muestra una potente actividad antimicrobiana contra bacterias grampositivas y gram-negativas (L. H. Kondejewski, S. W. Farmer, D. S. Wishart, R. E. Hancock, R. S. Hodges, Int. J. Peptide Prot. Res. 1996, 47, 460-466) . La elevada actividad hemolítica de la gramicidina S ha dificultado, no obstante, su utilización generalizada como antibiótico. Recientes estudios estructurales mediante NMR han indicado que la elevada actividad hemolítica se correlaciona aparentemente con la elevada naturaleza amfifática de esta molécula de tipo cíclico de horquilla p, pero es posible disociar las actividades antimicrobiana y hemolítica al modular la conformación y la amfifilicidad (L. H. Kondejewski, M. Jelokhani-Niaraki, S.W. Farmer, B. Lix, M. Kay, B. D. Sykes, R. E. Hancock, R. S. Hodges, J. Biol. Chem. 1999, 274, 13181-13192; C. McInnesL. H. Kondejewski, R. S. Hodges, B. D. Sykes, J. Biol. Chem. 2000, 275, 14287-14294) .

Se ha informado recientemente a partir de leucocitos de primates sobre un nuevo péptido antimicrobiano cíclico RTD-1 (Y. -Q. Tang, J. Yuan, G. Ösapay, K. Ösapay, D. Tran, C. J. Miller, A. J. Oellette, M. E. Selsted, Science 1999, 286, 498-502) . Este péptido contiene tres fuentes de bisulfuro, que actúan para limitar el esqueleto de péptido cíclico en una geometría de horquilla. El fraccionamiento de las tres fuentes de bisulfuro conduce a una pérdida significativa de actividad antimicrobiana. También se ha informado sobre análogos de protegrinas (J. P. Tam, C. Wu, J. L. Yang, Eur. J. Biochem. 2000, 267, 3289-3300) y taquiplesinas (J. P. Tam, Y. A. Lu, J. L. Yang, Biochemistr y 2000, 39, 7159-7169; N. Sitaram, R. Nagaraij, Biochem. Biophys. Res. Comm. 2000, 267, 783-790) conteniendo un esqueleto de péptido cíclico, así como múltiples puentes de bisulfuro para fomentar una estructura de horquilla amfifílica.

En estos casos, la eliminación de todas las limitaciones de cisteína no conduce siempre a una importante pérdida de actividad antimicrobiana, sino que modula la selectividad membranolítica (J. P. Tam, C. Wu, J. L. Yang, Eur. J. Biochem. 2000, 267, 3289-3300) .

Un tema clave en el diseño de nuevos péptidos antimicrobianos catiónicos son la biodisponibilidad, estabilidad y reducida actividad hemolítica. Las protegrinas y las taquiplesinas de tipo natural ejercen una actividad hemolítica significativa contra los glóbulos rojos humanos. Este es también el caso para análogos de protegrina, tales como IB367 (J. Chen, T. J. Falla, H. J. Liu, M. A. Hurst, C. A. Fujii, D. A. Mosca, J. R. Embree, D. J. Lour y , P. A. Radel, C.

C. Chang, L. Gu, J. C. Fiddes, Biopolymers 2000, 55, 88-98; C. Chang, L. Gu, J. Chen, US-Pat: 5.916.872, 1999) . Esta elevada actividad hemolítica impide esencialmente su utilización in vivo, y representa una serie de desventajas en aplicaciones clínicas. Asimismo, la actividad antibiótica de análogos, disminuye frecuentemente de modo significativo con un aumento de la concentración de sal, de manera que en condiciones in vivo (ca. 100-150 mM NaCl) la actividad antimicrobiana se puede ver severamente reducida.

La protegrina 1 muestra una actividad potente y similar contra bacterias gram-positivas y gram-negativas, y también hongos en ensayos de alto y bajo contenido de sales. Esta amplia actividad antimicrobiana combinada con una modalidad de acción rápida, y su capacidad de exterminar bacterias resistentes a otras clases de antibióticos, las convierten en objetivos atractivos para el desarrollo de antibióticos utilizables clínicamente.... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula general en la que es DProLPro ó LPro-DPro, y Z es una cadena de 12 residuos de α-aminoácidos, contándose las posiciones de dichos residuos de aminoácidos en dicha cadena empezando desde el terminal N de aminoácido, de manera que estos residuos de aminoácidos se encuentran en las posiciones P1 a P12 de la cadena, - P1: Ala, Cit, Thr, Asp, Glu;

- P2: Trp, Tyr;

- P3: Ile, Val, Nle, Chg, Cha;

- P4: Dab, Lys, Gln;

- P5: Lys, Dab, Orn.

20. P6: Dab, DDab, Lys;

- P7: His, Lys, Gln, Dab;

- P8: Tyr, Trp, Ser;

- P9: Dab, Lys;

- P10: Dab, Lys;

- P11: Ala, Abu, Thr, Gly, Pro, Hse, Ile, Nva, DAla, DVal, Aib, Nle, Chg, Cha, Gln, Asp, Glu, Cpa, t-BuG, Leu, Val, Asn; y

- P12: Dab, Lys, Gln, Ser;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 30

2. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que los residuos de aminoácidos en la posición 1-12 son:

- P1: Thr; -P2: Trp;

-P3: Ile; -P4: Dab; -P5: Lys; -P6: Dab; -P7: Dab;

-P8: Trp; -P9: Dab; -P10: Dab; -P11: Ala, y -P12: Dab

3. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que los residuos de aminoácidos en posición 1-12 son:

- P1: Thr; -P2: Trp;

50 -P3: lle; -P4: Dab; -P5: Lys; -P6: Dab; -P7: Dab;

- P8: Trp; -P9: Dab; -P10: Dab; -P11: Gly; y -P12: Dab

4. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que los residuos de aminoácidos en posición 1-12 son:

- P1: Thr; -P2: Trp; -P3: lle; -P4: Dab; -P5: Lys; -P6: Dab; -P7: Dab; -P8: Trp; -P9: Dab; -P10: Dab; -P11: Abu; y -P12: Dab

5. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que los residuos de aminoácidos en posición 1-12 son:

- P1: Thr; -P2: Trp; -P3: lle; -P4: Dab; -P5: Lys; -P6: Dab; -P7: Dab; -P8: Trp; -P9: Dab; -P10: Dab; -P11: Thr; y -P12: Dab

6. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que los residuos de aminoácidos en posición 1-12 son:

- P1: Thr; -P2: Tyr; -P3: lle; -P4: Dab; -P5: Lys; -P6: Dab; -P7: Dab; -P8: Trp; -P9: Dab; -P10: Dab; -P11: Ala; y -P12: Dab

7. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que los residuos de aminoácidos en posición 1-12 son:

- P1: Ala; -P2: Trp; -P3: lle; -P4: Dab; -P5: Lys; -P6: Dab; -P7: Dab; -P8: Trp; -P9: Dab; -P10: Dab; -P11: Ala; y -P12: Dab

8. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que los residuos de aminoácidos en posición 1-12 son:

- P1: Thr; -P2: Trp; -P3: lle; -P4: Lys; -P5: Lys; -P6: Dab; -P7: Dab; -P8: Trp; -P9: Dab; -P10: Dab; -P11: Ala; y -P12: Dab

9. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que los residuos de aminoácidos en posición 1-12 son:

- P1: Thr; -P2: Trp; -P3: lle; -P4: Dab; -P5: Lys; -P6: Lys; -P7: Dab; -P8: Trp; -P9: Dab; -P10: Dab; -P11: Ala; y -P12: Dab

10. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que los residuos de aminoácidos en posición 1-12 son:

- P1: Thr; -P2: Trp; -P3: lle; -P4: Dab; -P5: Lys; -P6: Dab; -P7: Dab; -P8: Trp; -P9: Dab; -P10: Dab; -P11: Ala; y -P12: Lys

11. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que los residuos de aminoácidos en posición 1-12 son:

- P1: Thr; -P2: Trp; -P3: lle; -P4: Gln; -P5: Lys; -P6: Dab; -P7: Dab; -P8: Trp; -P9: Dab; -P10: Dab; -P11: Ala; y -P12: Dab

12. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que los residuos de aminoácidos en posición 1-12 son:

- P1: Thr; -P2: Trp; -P3: Val; -P4: Dab;

- P5: Lys; -P6: Dab; -P7: Dab; -P8: Trp; -P9: Dab; -P10: Dab; -P11: Ala; y -P12: Dab

13. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que los residuos de aminoácidos en posición 1-12 son:

- P1: Thr; -P2: Trp; -P3: lle; -P4: Dab; -P5: Lys; -P6: Dab; -P7: Dab; -P8: Trp; -P9: Dab; -P10: Dab; -P11: Hse; y -P12: Dab

14. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que los residuos de aminoácidos en posición 1-12 son:

- P1: Thr; -P2: Trp; -P3: lle; -P4: Gln; -P5: Lys; -P6: Dab; -P7: Dab; -P8: Trp; -P9: Dab; -P10: Dab; -P11: Ala; y -P12: Gln

15. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que los residuos de aminoácidos en posición 1-12 son:

- P1: Glu; -P2: Trp; -P3: lle; -P4: Dab; -P5: Lys; -P6: DDab; -P7: Dab; -P8: Trp; -P9: Dab; -P10: Dab; -P11: Ala; y -P12: Gln

16. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que los residuos de aminoácidos en posición 1-12 son:

- P1: Thr; -P2: Trp; -P3: lle; -P4: Dab; -P5: Om; -P6: DDab; -P7: Dab; -P8: Trp; -P9: Dab; -P10: Dab;

- P11: Ala; y -P12: Ser

17. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que los residuos de aminoácidos en posición 1-12 son:

- P1: Glu; -P2: Trp; -P3: lle; -P4: Gln; -P5: Lys; -P6: Dab; -P7: Dab; -P8: Ser; -P9: Dab; -P10: Dab; -P11: Ala; y -P12: Ser

18. Enantioméros de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1.

19. Compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, a utilizar como sustancias terapéuticamente activas.

20. Compuestos, según la reivindicación 18, que tienen actividad antimicrobiana selectiva, en particular contra Pseudomonas aeruginosa.

21. Composición farmacéutica que contiene un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, y un portador farmacéuticamente inerte.

22. Composiciones, según la reivindicación 21, en forma apropiada para administración oral, tópica, transdérmica, inyección, bucal, transmucosal, pulmonar o inhalación.

23. Composición, según la reivindicación 21 ó 22, en forma de tabletas, grageas, cápsulas, soluciones, líquidos, geles, parches, cremas, ungüentos, jarabes, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, nebulizadores o supositorios.

24. Utilización de los compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención de infecciones o enfermedades relativas a dichas infecciones.

25. Utilización, según la reivindicación 24, en la que dichas infecciones están relacionadas con enfermedades respiratorias tales como fibrosis quística, enfisema y asma; relacionadas con enfermedades de la piel o de tejidos blandos, tales como heridas quirúrgicas, heridas traumáticas o heridas de quemaduras; relacionadas con enfermedades gastrointestinales, tales como diarrea epidémica, enterocolitis necrotizante o tifilitis; relacionadas con enfermedades de los ojos tales como queratitis y endoftalmitis; relacionadas con enfermedades de los oídos, tales como otitis; relacionadas con enfermedades CNS tales como absceso cerebral o meningitis; relacionadas con enfermedades de los huesos, tales como osteocondritis o osteomielitis; relacionadas con enfermedades cardiovasculares tales como endocarditis o pericarditis; relacionadas con enfermedades gastrourinales tales como epidemitis, prostatitis o uretritis; relacionadas con cáncer o relacionadas con HIV.

26. Utilización de los compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, como desinfectantes o conservantes para productos alimenticios, cosméticos, medicamentos y otros materiales que contienen nutrientes.

27. Procedimiento para la fabricación de compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, cuyo procedimiento comprende:

(a) acoplamiento de un soporte sólido apropiadamente funcionalizado con un derivado apropiadamente Nprotegido de dicho aminoácido, que en producto final deseado se encuentra en posición 5, 6 ó 7, cualquier grupo funcional que puede encontrarse presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido encontrándose igualmente protegido de forma apropiada;

(b) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido;

(c) acoplar el producto obtenido con un derivado apropiadamente N-protegido de dicho aminoácido, que en el producto final deseado se encuentra un posición más próxima al residuo de aminoácido de terminal N, encontrándose igualmente protegido de forma apropiada cualquier grupo funcional que puede encontrarse presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido;

(d) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido;

(e) repetir las etapas (c) y (d) hasta que se ha introducido el residuo de aminoácido del terminal N;

(f) acoplar el producto obtenido con el compuesto de fórmula general en la que es el definido en la reivindicación 1 y X es un grupo N-protector, o de manera alternativa (fa) acoplando el producto obtenido en la etapa (e) con un derivado apropiadamente N-protegido deLPro o DPro; (fb) eliminando el grupo N-protector del producto obtenido de este modo; y (fc) acoplando el producto obtenido con un derivado apropiadamente N-protegido de LPro o DPro;

(g) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido en la etapa (f) o (fc) ;

(h) acoplar el producto obtenido con un derivado apropiadamente N-protegido de dicho aminoácido que en el producto final deseado se encuentra en posición 12, encontrándose igualmente protegido de manera apropiada cualquier funcional que pueda estar presente en dicho residuo de aminoácido N-protegido;

(i) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido;

(j) acoplar el producto obtenido con un derivado apropiadamente N-protegido de dicho aminoácido que en el producto final deseado se encuentra una posición más lejos de la posición 12, estando igualmente protegido de forma apropiada cualquier grupo funcional que pueda encontrarse presente en dicho derivado de aminoácido N-protegido;

(k) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido;

(l) repetir las etapas (j) y (k) hasta que todos los residuos de aminoácidos hayan sido introducidos;

(m) en caso deseado, desproteger selectivamente uno o varios grupos funcionales protegidos presentes en la molécula y sustituir apropiadamente los grupos reactivos liberado de esta forma;

(n) separar el producto obtenido del soporte sólido; 30 (o) ciclizar el producto fraccionado del soporte sólido;

(p) eliminar cualesquiera grupos protectores presentes o grupos funcionales de cualesquiera miembros de la cadena de residuos de aminoácido y, en caso deseado, cualesquiera grupos protectores que pueden encontrarse adicionalmente presentes en la mólecula; y

(q) en caso deseado, convertir el producto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la

sal farmacéuticamente aceptable o no aceptable obtenida de este modo en el correspondiente compuesto libre de fórmula I o en una sal farmacéuticamente aceptable distinta.

28. Procedimiento para la fabricación de compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende (a') acoplar un soporte sólido apropiadamente funcionalizado con un compuesto de fórmula general 45 en la que es el definido en la reivindicación 1 y X es un grupo N-protector o alternativamente (a'a) acoplar dicho soporte sólido apropiadamente funcionalizado con un derivado apropiadamente N

protegido de LPro o DPro; (a'b) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido; y (a'c) acoplar el producto obtenido con un derivado apropiadamente N-protegido de LPro o DPro;

(b') eliminar el grupo N-protector del producto obtenido en la etapa (a') o (a'c) ;

(c') acoplar el producto obtenido con un derivado apropiadamente N-protegido de dicho aminoácido que en el producto final deseado se encuentra en posición 12, cualquier grupo funcional que pueda encontrarse presente en dicho derivado aminoácido N-protegido estando igualmente protegido de forma apropiada; (d') eliminar el grupo N-protector del producto obtenido; (e') acoplar el producto obtenido con un derivado apropiadamente N-protegido de dicho aminoácido que en el producto final deseado se encuentra una posición más alejada de la posición 12, estando igualmente protegido de forma apropiada cualquier grupo funcional que pueda encontrarse presente en dicho derivado aminoácido N-protegido;

(f) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido; (g') repetir las etapas (e') y (f) hasta que se han introducido todos los residuos de aminoácidos;

(h') en caso deseado, desproteger selectivamente uno o varios grupos funcionales presentes en la molécula y sustituyendo de manera apropiada los grupos reactivos liberados de este modo; (i') separar el producto obtenido del soporte sólido; (j') ciclizar el producto fraccionado del soporte sólido; (k') eliminar cualesquiera grupos protectores presentes en grupos funcionales de cualesquiera miembros de la cadena de residuos de aminoácido y, en caso deseado, cualesquiera grupos protectores que puedan encontrarse adicionalmente presentes en la molécula; y (l') en caso deseado, convertir el producto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable o inaceptable obtenida de este modo en el correspondiente compuesto libre de formula I o en una sal farmacéuticamente aceptable distinta.

29. Modificación del proceso de la reivindicación 27 ó 28 para la fabricación de compuestos, según la reivindicación 18, en el que se utilizan enantiómeros de todos los materiales virales iniciales.