(OXAZOLIDINON-5-IL-METIL-2-)TIOFENO-CARBOXAMIDAS SUSTITUIDAS Y SU USO EN EL CAMPO DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA.

Compuesto de fórmula en la que n representa el número 0, 1 2 ó 3,

R1 representa cloro, trifluorometoxi, metilo, etilo, n-propilo, metoxi, metoximetilo o etoximetilo, R2 representa hidrógeno o metilo, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales

(Oxazolidinon-5-il-metil) -2-tiofeno-carboxamidas sustituidas y su uso en el campo de la coagulación sanguínea La invención se refiere a nuevas oxazolidinonas sustituidas, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, particularmente de enfermedades tromboembólicas.

La coagulación sanguínea es un mecanismo protector del organismo con cuya ayuda pueden “taponarse” rápida y fiablemente defectos en la pared vascular. Así puede evitarse o minimizarse la pérdida de sangre. La hemostasia después de lesión vascular se realiza esencialmente mediante el sistema de coagulación, en el que se desencadena una cascada enzimática de reacciones complejas de proteínas plasmáticas. A este respecto, participan numerosos factores de coagulación sanguínea de los que algunos, en cuanto se activan, transforman respectivamente los siguientes precursores inactivos en su forma activa. Al final de la cascada, se produce la conversión del fibrinógeno soluble en la fibrina insoluble, de modo que se llega a un coágulo sanguíneo. Tradicionalmente, se diferencia en la coagulación sanguínea entre el sistema intrínseco y el extrínseco, que desembocan en un modo de reacción de final común. A este respecto, corresponden papeles clave a los factores Xa y IIa (trombina) .

El factor Xa combina las señales de ambos modos de coagulación, ya que se genera tanto por el factor VIIa/factor tisular (modo extrínseco) como por el complejo tenasa (modo intrínseco) mediante reacción del factor X. La serinproteasa Xa activada escinde la protrombina en trombina.

La trombina transmite mediante un conjunto de reacciones las señales de la cascada al estado de coagulación de la sangre. La trombina escinde directamente el fibrinógeno en fibrina. Activa el factor XIII necesario para la estabilización del coágulo de fibrina hasta el factor XIIIa. Además, la trombina es un potente desencadenante de la agregación de trombocitos (mediante activación de PAR-1) que prestan igualmente una contribución elevada a la hemostasia. Mediante la activación del TAFI (inhibidor de fibrinólisis activable por trombina) a TAFIa, la trombina en el complejo con trombomodulina inhibe la descomposición del coágulo. La activación de los factores V y VIII conduce a la potenciación de la producción de trombina y por tanto a su vez a la intensificación de la reacción de coagulación, que contrarrestra esta producción de trombina intensificada en complejo con proteína C activada preparada con trombomodulina e impide así el exceso de hemostasia (trombosis) .

Además de factor X y trombina que se encuentran libres en la sangre, son también conocidas formas unidas. Durante la generación de un coágulo de fibrina, se unen trombina y protrombinasa (factor Xa en complejo) a la estructura de fibrina. Estas moléculas enzimáticas poseen además actividad y no pueden inhibirse por la antitrombina III endógena. Los coágulos poseen entonces de este modo una capacidad coagulante general.

En el transcurso de muchas enfermedades cardiocirculatorias y metabólicas, se llega a, como resultado de factores sistémicos como, por ejemplo, hiperlipidemia, diabetes o tabaquismo, como resultado de alteraciones del flujo sanguíneo con estasis como, por ejemplo, en fibrilación auricular, o como resultado de alteraciones patológicas de la pared vascular, por ejemplo, disfunciones endoteliales o aterosclerosis, a una tendencia elevada a la activación de la coagulación y de trombocitos. Esta hemostasia indeseada y excesiva puede conducir a enfermedades tromboembólicas y complicaciones trombóticas con estados potencialmente mortales mediante la formación de trombos ricos en fibrina y plaquetas.

La hemostasia está sujeta a un complejo mecanismo de regulación. Una activación incontrolada del sistema de coagulación o una inhibición defectuosa de los procesos de activación puede causar la formación de trombosis locales o embolias en vasos (arterias, venas, vasos linfáticos) o cavidades cardiacas. Esto puede conducir a enfermedades trombóticas o tromboembólicas graves. Además, una hipercoagulabilidad sistémica puede conducir a una coagulopatía de consumo en el marco de una coagulación intravascular diseminada. Las complicaciones tromboembólicas aparecen además en anemias hemolíticas microangiopáticas, circulaciones sanguíneas extracorpóreas como hemodiálisis, así como prótesis de válvulas cardiacas y prótesis endovasculares.

Las enfermedades tromboembólicas son la causa más frecuente de morbilidad y mortalidad en la mayoría de los países industrializados [“Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine“, Eugene Braunwald, 5ª edición, 1997, W.B. Saunders Company, Filadelfia].

Los anticoagulantes conocidos en el estado de la técnica, es decir, sustancias para la inhibición o el impedimento de la coagulación sanguínea, presentan distintas desventajas a menudo graves. Se evidencia por tanto en la práctica muy difícil e insatisfactorio un procedimiento de tratamiento o profilaxis eficaz de enfermedades trombóticas/tromboembólicas.

En la terapia y profilaxis de enfermedades tromboembólicas, encuentra uso por un lado la heparina que se administra por vía parenteral o subcutánea. Debido a sus propiedades farmacocinéticas más favorables, se prefiere ciertamente hoy en día de forma creciente heparina de bajo peso molecular; sin embargo, no pueden evitarse tampoco de esta manera las desventajas conocidas descritas a continuación que existen en la terapia con heparina. Así, la heparina es ineficaz por vía oral y posee sólo una semivida comparativamente baja. Además, existe un alto riesgo de hemorragia, particularmente pueden aparecer hemorragias cerebrales y hemorragias del tracto gastrointestinal, y puede llegarse a trombopenia, alopecia medicamentosa u osteoporosis [Pschyrembel, “Klinisches Wörterbuch“, 257ª edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, página 610, entrada “Heparina“; “Römpp Lexikon Chemie“, versión 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entrada “Heparina“]. Las heparinas de bajo peso molecular poseen ciertamente una menor probabilidad de formación de una trombocitopenia inducida por heparina, pero también son sólo administrables por vía subcutánea. Esto es cierto también para fondaparinux, un inhibidor selectivo de factor Xa preparado sintéticamente con una larga semivida.

Representan una segunda clase de anticoagulantes los antagonistas de vitamina K. Pertenecen a ellos, por ejemplo, las 1, 3-indanodionas, pero ante todo compuestos como warfarina, fenprocomón, dicumarol y otros derivados de cumarina que inhiben no selectivamente la síntesis de distintos productos de determinados factores de coagulación dependientes de vitamina K en el hígado. Limitado por el mecanismo de acción, el efecto se ejerce sólo muy lentamente (tiempo de latencia hasta el inicio de la acción de 36 a 48 horas) . Los compuestos pueden administrarse ciertamente por vía oral, pero debido al alto riesgo de hemorragia y al estrecho índice terapéutico, es necesario un costoso ajuste y observación individuales del paciente [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson y col., “Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range“ Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen y col., “Managing oral anticoagulant therapy“ Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther y col., “Interactions of warfarin with drugs and food“ Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]. Además, se han descrito efectos secundarios adicionales como alteraciones gastrointestinales, caída del cabello y necrosis cutánea.

Se utilizan además en menor medida inhibidores de trombina. La hirudina es una proteína que inhibe trombina muy potentemente. En forma recombinante, se administra por vía intravenosa como anticoagulante de reserva. Con la bivalirudina, se pone a disposición un trozo de 20 aminoácidos de hirudina que tiene una semivida muy corta y tampoco está disponible por vía oral. Lo mismo es cierto para el inhibidor directo de trombina no peptídico de bajo peso molecular argatrobán [J.H. Sohn, y col. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2001, 57, 606-613; T. Galdwell Clin. Ther. 2002, 24, 38-58; G. Escolar, Drugs of Today 2006, 42, 223 ].

Un planteamiento de terapia adicional prevé la inhibición individual de factor Xa. [J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula HO O

R2 O n Cl O N

SN

H

N

(I) , R1 O

en la que n representa el número 0, 1 2 ó 3, R1 representa cloro, trifluorometoxi, metilo, etilo, n-propilo, metoxi, metoximetilo o etoximetilo, R2 representa hidrógeno o metilo, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque n representa el número 0, 1 ó 2, R1 representa cloro, trifluorometoxi, metilo, n-propilo, metoxi o metoximetilo, R2 representa hidrógeno o metilo, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

3. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque n representa el número 0, 1 ó 2, R1 representa metilo, metoxi o metoximetilo, R2 representa hidrógeno, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque n representa el número 1 ó 2, R1 representa metilo, R2 representa hidrógeno, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, sus solvatos o los 25 solvatos de sus sales según la reivindicación 1, caracterizado porque [A] se hace reaccionar el compuesto de fórmula Cl en la primera etapa con un compuesto de fórmula HO

NH2 (III) , en la que n, R1 y R2 tienen el significado dado en la reivindicación 1, hasta un compuesto de fórmula HO

R2

O n Cl H OH N

SN

H

N

(IV) , R1 O

en la que n, R1 y R2 tienen el significado dado en la reivindicación 1, y en la segunda etapa se cicla en presencia de fosgeno o equivalentes de fosgeno hasta un compuesto de fórmula (I) , o [B] se hace reaccionar un compuesto de fórmula HO

en la que n, R1 y R2 tienen el significado dado en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula Cl (VI) , en la que 15 X representa halógeno, preferiblemente bromo o cloro, o hidroxi.

6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

7. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

8. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para 20 el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas.

9. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para impedir la coagulación sanguínea in vitro.

10. Medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un coadyuvante inerte no tóxico farmacéuticamente adecuado.

11. Medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un principio activo adicional.

12. Medicamento según la reivindicación 10 ó 11 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas.

13. Procedimiento para impedir la coagulación sanguínea in vitro, caracterizado porque se añade una 10 cantidad anticoagulante eficaz de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4.

14. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de hipertonía pulmonar.

15. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de sepsis, síndrome inflamatorio sistémico (SIRS) , disfunción orgánica séptica,

insuficiencia orgánica séptica e insuficiencia multiorgánica, síndrome disneico agudo (ARDS) , lesión pulmonar aguda (ALI) , choque séptico, DIC (“coagulación intravascular diseminada”) y/o de insuficiencia orgánica séptica.

16. Compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembólicas.