Procedimiento de obtención de mirrhanol y derivados.

La presente invención describe un procedimiento para la preparación de uno o más de los siguientes:

compuestos seleccionado del grupo formado por (+)-mirrhanol C, (+)-mirrhanol A, (+)-mirrhanona A, (+)-mirrhanona B y (+)-mirrhanol B, que comprende una etapa de biotransformación del compuesto drimanodiol I con un hongo filamentoso para dar un nuevo intermedio de síntesis, el compuesto 7a, a partir del cual se obtiene el compuesto 6 que se condensa con el compuesto 9 por reacción de Suzuki-Miyaura. La invención se refiere asimismo a este nuevo compuesto y a un procedimiento para la transformación del producto secundario de la biotransformación, el compuesto 7b, en el 7a.

Procedimiento de obtención de mirrhanol y derivados.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la obtención de uno o más de los siguientes compuestos (+) -mirrhanol C, (+) -mirrhanol A, (+) -mirrhanona A, (+) -mirrhanona B y (+) -mirrhanol B, que comprende una etapa de oxidación bioteconológica selectiva de un precursor, el drimanodiol I, y una serie de etapas de síntesis. El procedimiento se caracteriza además por el empleo de un nuevo intermedio de síntesis resultante de la etapa de oxidación biotecnológica mencionada

ESTADO DE LA TÉCNICA

Los metabolitos secundarios de plantas han sido usados tradicionalmente para el tratamiento del cáncer. Incluso hoy, los productos naturales derivados de plantas y sus derivados sintéticos aparecen en considerable proporción entre los fármacos anticancerígenos disponibles. [Newman, D. J.; Cragg, G. M. J. Nat. Prod. 2007, 70, 461–477].

El cáncer de próstata es diagnosticado muy comúnmente en hombres, en donde la prostatectomIa radical, privación de andrógenos y terapia radiactiva son las opciones de tratamiento para las personas que sufren esta enfermedad. Sin embargo, aproximadamente el 35 % de los pacientes recae nuevamente en la enfermedad en un periodo de 10 años. Para pacientes que no responden a una privación de andrógenos, una terapia basada en Docetaxel® es actualmente la única posibilidad de alargar su tiempo de vida, aunque la típica extensión de supervivencia es de dos

o tres meses. Por eso, nuevos compuestos que sean específicos frente a las rutas diana de las señales específicas tumorales en relación con el cáncer de próstata son demandados urgentemente. [Sonpavde, G.; Sternberg, C. N. Int.

J. Urol. 2010, 17, 228–240.]

Los extractos aceitosos de P. Lentiscus han mostrado citotoxicidad contra varias líneas de cáncer, especialmente leucemia y cáncer de colon. [Sakagami, H.; Kishino, K.; Kobayashi, M.; Hashimoto, K.; Iida, S.; Shimetani, A.; Nakamura, Y.; Takahashi, K.; Ikarashi, T.; Fukamachi, H.; Satoh, K.; Nakashima, H.; Shimizu, T.; Takeda, K.; Watanabe, S.; Nakamura, W. In Vivo 2009, 23, 215–223. Balan, K. V.; Demetzos, C.; Prince, J.; Dimas, K.; Cladaras, M.; Han, Z.; Wyche, J. H.; Pantazis, P. In Vivo 2005, 19, 93–102.] y además han demostrado su actividad antineoplásica por la inhibición del crecimiento colón-rectal en ratones inmunodeficientes. [Dimas, K.; Hatziantoniou, S.; Wyche, J. H.; Pantazis, P. In Vivo 2009, 23, 63–68.].

Hasta la fecha no existen datos para correlacionar los constituyentes purificados de P. lentiscus con su citotoxicidad

o actividad antitumoral, excepto por el compuesto bicíclico 2, 6-naftalenodiol, (8R) -3º, 8-dihidroxipolipoda13E, 17E, 21-trieno ( (+) -myrrhanol C) , aislado de P. lentiscus [Marner, F. J.; Freyer, A.; Lex, J. Phytochemistr y 1991, 30, 3709–3712; Boar, R. B.; Couchman, L. A.; Jaques, A. J.; Perkins, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 2476– 2477] y de la mirra [Matsuda, H.;Morikawa, T.; Ando, S.;Oominami, H.;Murakami, T.; Kimura, I.; Yoshikawa, M. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 3037–3046; Francis, J. A.; Raja, S. N.; Nair, M. G. Chem. Biodiversity 2004, 1, 1842– 1853] cuya interesante actividad antitumoral frente a la línea celular de cáncer resistente PC-3 ha sido recientemente descubierta. Este compuesto, promueve según los autores la apoptosis de células cancerígenas de próstata resistentes PC-3, por lo que podría servir como un nuevo candidato para el tratamiento del incurable cáncer de próstata. Este artículo parece ser el primero en reportar la eficacia antitumoral de un triterpeno de tipo polipodano.

El compuesto (+) -myrrhanol C, está íntimamente relacionado con otro compuesto previamente sintetizado por los inventores de la presente invención que posiblemente tenga también actividad antitumoral parecida, el (+) -myrrhanol

A. [Enantioselective Total Synthesis of the Potent Anti-inflammator y (+) -Myrrhanol A, Domingo, V.; Silva, L.; Dieguez,

H. R.; Arteaga, J. F.; Quilez del Moral, J. F.; Barrero, A. F., Journal of Organic Chemistr y , 2009, 74, 6151-6156 ]

Este tipo de compuestos tiene una estructura triterpenoide inusual que junto con sus potentes actividades biológicas hace que exista en el estado de la técnica la necesidad de proporcionar un procedimiento alternativo de síntesis económico, sencillo y escalable de modo que puedan ser producidos por la industria farmacéutica.

En este sentido los inventores de la presente invención han descubierto que es posible obtener los compuestos de estructura triterpenoide (+) -mirrhanol C, (+) -mirrhanol A, (+) -mirrhanona A, (+) -mirrhanona B y (+) -mirrhanol B, mediante un nuevo procedimiento que comprende la oxidación bioteconológica selectiva del esqueleto de un compuesto terpenoide precursor, drimanodiol I, para dar un nuevo compuesto, intermedio de síntesis 7a. El procedimiento comprende además la síntesis a partir del compuesto 7a de un compuesto 6, el cual se acopla con un compuesto 9 según un acoplamiento intermolecular B-alquil Suzuki-Miyaura para dar el compuesto intermedio 11, a partir del cual es posible obtener directa o indirectamente los compuestos mencionados. El acoplamiento Suzuki-Miyaura se trata de una aproximación de síntesis convergente de dos sintones, uno bicíclico, el compuesto 6 y uno acíclico, el compuesto 9.

El nuevo procedimiento presenta la ventaja adicional, el compuesto de partida, drimanodiol I puede obtenerse fácilmente por un experto en la materia a partir de compuesto naturales comercialmente asequibles, como son el esclareol, la esclareolida o el acetato de farnesilo y el compuesto 9 igualmente a partir de derivados comerciales como son el bromuro o el acetato de geranilo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere por tanto a un nuevo procedimiento de síntesis de uno o más de los siguientes compuestos: (+) -mirrhanol C, (+) -mirrhanol A, (+) -mirrhanona A, (+) -mirrhanona B y (+) -mirrhanol B, que se muestra en los siguientes esquemas:

OH

OH

Tr ansformación

OH

HO

biotecnológica

O

H

I

H 7b II

OG1

OH

c)

OG3

b)

d) , e)

OG3

OG3 G2O

G2O

H

H

G2O

H 6

III

OH

OG1

OH

(i)

a)

IV

OH

HO

Mirrhanol C

OH

OH

(v)

OH

OH

HO

Mirrhanol A

O

Mirr hanona A

OH OH (vi) O

OH

OH O

O

Mirrhanona A Mirrhanona B

OHOH

(vii) O

OH OG3

G2O 12 HO (+) -Mirrhanol B

que comprende las siguientes etapas:

(i) Biotransformación del compuesto drimanodiol I con un hongo filamentoso para dar el compuesto 7a,

(ii) Condensación del compuesto 6 con el compuesto 9 por reacción de Suzuki-Miyaura que comprende la

obtención de un alquilborano derivado del compuesto 6 y acoplamiento del mismo en presencia de un complejo de paladio con el compuesto 9, para dar el compuesto 11, y a continuación

(iii) En su caso reacción de desprotección de los alcoholes secundario y terciario del compuesto 11 para dar (+) -Mirranol C, y

(iv) En su caso reacción de oxidación alílica del compuesto 11 para dar el compuesto 12, seguido de 10 desprotección de los alcoholes secundario y terciario del compuesto 12 para dar (+) -Mirranol A, y

(v) En su caso reacción de protección del alcohol primario del (+) -Mirranol A, seguido de oxidación del alcohol secundario y a continuación... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto seleccionado del grupo formado por (+) -mirrhanol C, (+) mirrhanol A, (+) -mirrhanona A, (+) -mirrhanona B y (+) -mirrhanol B,

que comprende las siguientes etapas:

(i) Biotransformación del compuesto drimanodiol I con un hongo filamentoso para dar el compuesto 7a,

(ii) Condensación del compuesto 6 con el compuesto 9 por reacción de Suzuki-Miyaura que comprende la obtención de un alquilborano derivado del compuesto 6 y acoplamiento del mismo en presencia de un complejo de paladio con el compuesto 9, para dar el compuesto 11, y a continuación

(iii) En su caso reacción de desprotección de los alcoholes secundario y terciario del compuesto 11 para dar (+) -Mirranol C, y

(iv) En su caso reacción de oxidación alílica del compuesto 11 para dar el compuesto 12, seguido de desprotección de los alcoholes secundario y terciario del compuesto 12 para dar (+) -Mirranol A, y

(v) En su caso reacción de protección del alcohol primario del (+) -Mirranol A, seguido de oxidación del alcohol secundario y a continuación reacción de desprotección del alcohol primario para dar (+) -Mirranona A, y

(vi) En su caso reacción de oxidación del alcohol primario del compuesto (+) -Mirranona A para dar (+) -Mirranona B, y

(vii) En su caso oxidación del alcohol primario del compuesto 12 y a continuación desprotección de los alcoholes secundario terciario para dar el Mirranol B.

2. Procedimiento según la reivindicación 1 en el que la etapa (i) se lleva a cabo con el hongo filamentoso Mucor plumbeus.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, que comprende además la obtención del compuesto 6 a partir del compuesto 7a mediante las siguientes etapas:

a. Reacción de protección del alcohol primario del compuesto 7a con un grupo protector G1,

b. Reacción de protección del alcohol secundario y terciario con uno o dos grupos protectores G2 y G3 de manera simultánea o consecutiva siendo G2 y G3 iguales o diferentes respectivamente,

c. Reacción de desprotección del grupo protector G1

d. Oxidación del alcohol primario a aldehído, y

e. Olefinación del aldehído para dar el compuesto 6,

4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto 9 se obtiene mediante las siguientes etapas:

A. Transformación de un compuesto de fórmula 11 donde X es un grupo saliente por alquilación con un fragmento acetilénico de fórmula LiH2CCCTMS para dar el compuesto 10,

B. Reacción de carbometalación de Negishi del compuesto 10 para dar el compuesto 9.

5. Compuesto 7a.

6. Compuesto 7b.

7. Procedimiento para transformar el compuesto 7b en 7a que comprende tratar el mismo con NaBH4 en presencia de un disolvente.

8. Uso del compuesto 7a en preparación de los compuestos por (+) -mirrhanol C, (+) -mirrhanol A, (+) -mirrhanona A, (+) -mirrhanona B y (+) -mirrhanol B.