Nuevos inhibidores de quinasas.

Un compuesto of fórmula (I)

en la que: Z es O; X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O,

OCO, S, SO, SO2, CO, CO2, NR10, NR11CO, NR12CONR13, NR14CO2, NR15SO2, NR16SO2NR17, SO2NR18, CONR19, halógeno, nitro y ciano, o X o Y están ausentes; R1 es hidrógeno, CH3, OH, OCH3, SH, SCH3, OCOR21, SOR22, SO2R23, SO2NR24R25, CO2R26, CONR27R28, NH2 NR29SO2NR30R31, NR32SO2R33, NR34COR35, NR36CO2R37, NR38CONR39R40, halógeno, nitro o ciano; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; con la condición de que cuando X sea halo, nitro o ciano, R2 esté ausente, y cuando Y sea halo, nitro o ciano, R3 esté ausente; R6 es H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, NR7R8, OR9 o halógeno; R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R21, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R34, R35, R36, R38, R39 y R40 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;

R22, R23, R33 y R37 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;

R42

es (R43) n en la que n es igual a 0, 1 ó 2 y cada R43 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y metilo; y R44 es metilo o hidrógeno, con las condiciones adicionales de que:

a. R2 puede no ser hidrógeno si Y es SO, SO2, NR13CO2 o NR14SO2; y b. R3 puede no ser hidrógeno si Y es SO, SO2, NR13CO2 o NR14SO2; o un enantiómero, diastereómero, o sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

Nuevos inhibidores de quinasas Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad tirosina quinasa de receptores de factores de crecimiento tales como el VEGFR-2 y el FGFR-1, haciéndolos de ese modo útiles como agentes anticancerígenos. Los compuestos también son útiles en el tratamiento de enfermedades, distintas del cáncer, que están asociadas con las rutas de transducción de señales que funcionan a través de los factores de crecimiento y receptores antiangiogénicos, tales como el VEGFR-2.

Antecedentes de la invención La angiogénesis normal desempeña un importante papel en una variedad de procesos que incluyen el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas, la obesidad y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis patológica o no deseada se ha vinculada a estados patológicos entre los que se incluyen la retinopatía diabética, la psoriasis, la artritis reumatoide, el ateroma, el sarcoma de Kaposi y el hemangioma, el asma, el cáncer y la enfermedad metastásica (Fan et al., 1995, Trend Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31) . Se cree que la alteración de la permeabilidad vascular desempeña un papel en los procesos fisiológicos tanto normales como patológicos (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993 Cancer y Metastasis Reviews, 12: 303-324) .

Los receptores tirosina quinasa (RTK) son importantes en la transmisión de las señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas de la transmembrana consisten característicamente en un dominio de unión al ligando extracelular conectado a través de un segmento de la membrana plasmática a un dominio tirosina quinasa intracelular. La unión del ligando al receptor provoca la estimulación de la actividad tirosina quinasa asociada con el receptor que conduce a la fosforilación de los residuos de tirosina tanto del receptor como de otras proteínas intracelulares, conduciendo a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias diferentes de RTK, definidas por la homología de las secuencias de aminoácidos. Una de estas subfamilias está compuesta actualmente por el receptor tirosina quinasa de tipo fms, Flt o Flt1 (VEGFR-1) , el receptor que contiene el dominio inserto de quinasa, KDR (también denominado Flk-1 o VEGFR-2) y otro receptor tirosina quinasa de tipo fms, el Flt4 (VEGFR-3) . Se ha observado que dos de estos RTK relacionados, el Flt y KDR, se unen al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) con una alta afinidad (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586) . La unión del VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de las proteínas celulares y los flujos de calcio. Se ha identificado que el VEGF, junto con el factor de crecimiento de fibroblastos ácido y básico (aFGF y bFGF) , tienen una actividad promotora del crecimiento de las células endoteliales in vitro. Cabe destacar que aFGF y bFGF se unen y activan el receptor tirosina quinasa denominado FGFR-1. En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento del VEGF, al contrario de la de los FGF, es relativamente específica de las células endoteliales. Hay pruebas recientes que indican que el VEGF es un importante estimulador de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, "Breast Cancer Research and Treatment", 36: 139-155) y la permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024) .

En adultos, las células endoteliales tienen un bajo índice de proliferación, excepto en los casos de regeneración tisular, tales como la cicatrización de heridas y el ciclo reproductor femenino, así como en la adipogénesis. Sin embargo, en estados patológicos tales como el cáncer, enfermedades vasculares hereditarias, endometriosis, psoriasis, artritis, retinopatías y aterosclerosis, las células endoteliales proliferan activamente y se organizan en los vasos. Tras la exposición a estímulos angiogénicos con factores de crecimiento, tales como VEGF y bFGF, las células endoteliales vuelven a entrar en el ciclo celular, proliferan, emigran y se organizan en una red tridimensional. Actualmente, existe la asunción generalizada de que la capacidad de los tumores para expandirse y producir metástasis depende de la formación de esta red vascular.

La unión del VEGF o del bFGF con su correspondiente receptor produce la dimerización, la autofosforilación en los residuos de tirosina y la activación enzimática. Estos residuos de fosfotirosina sirven como sitios de "acoplamiento" para moléculas de señalización secuencia abajo específicas y la activación enzimática da como resultado la activación de EC. La interrupción de estas rutas debería inhibir la activación de las células endoteliales. La interrupción de la ruta de FGFR-1 también debería afectar a la proliferación de las células tumorales, pues esta quinasa se activa en muchos tipos de tumores, además de las células endoteliales en proliferación. Finalmente, hay pruebas recientes que también sugieren que la interrupción de la señalización del VEGF inhibe la emigración de las células endoteliales, un proceso fundamental en la formación de la red vascular.

La sobre-expresión y la activación de VEGFR-2 y FGFR-1 en la vasculatura asociada con los tumores han sugerido un papel para estas moléculas en la angiogénesis tumoral. La angiogénesis y el posterior crecimiento tumoral es inhibido por anticuerpos dirigidos contra el ligando de los VEGF y los receptores de los VEGF, y por VEGFR-2 solubles truncados (que carecen de una secuencia transmembrana y un dominio quinasa citoplasmático) . Las

mutaciones dominantes introducidas bien en VEGFR-2 o en FGFR-1 que dan como resultado una pérdida de la actividad enzimática inhiben el crecimiento tumoral in vivo. La dirección antisentido de estos receptores o de sus ligandos afines también inhibe la angiogénesis y el crecimiento tumoral. Pruebas recientes han dilucidado, en parte, los requisitos temporales de estos receptores en el crecimiento tumoral. Parece que la señalización de VEGF es fundamental en el crecimiento tumoral temprano y que bFGF es más importante en un momento posterior vinculado a la expansión tumoral.

La solicitud WO 00/71129 vía PCT revela pirrolotriazinas como inhibidores de la tirosina quinasa, haciendo los compuestos útiles como agentes anticancerígenos y para el tratamiento de otras enfermedades asociadas con las rutas de transducción de señales que funcionan a través de los receptores de los factores de crecimiento.

Descripción detallada de la invención Según la presente invención, los compuestos de fórmula I:

sus enantiómeros, diastereómeros, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, inhiben la actividad tirosina quinasa de receptores de los factores de crecimiento tales como VEGFR-2. En la fórmula I y a lo largo de la memoria, los símbolos anteriores se definen como se explica a continuación:

Z es O; X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, OCO, S, SO, SO2, CO, CO2NR10, NR11CO, NR12CONR13, NR14CO2, NR15SO2, NR16SO2NR17, SO2NR18, CONR19, halógeno, nitro, ciano, o X o Y están ausentes; R1 es hidrógeno, CH3, OH, OCH3, SH, SCH3, OCOR21, SOR22, SO2R23, SO2NR24R25, CO2R26, CONR27R28, NH2, NR29SO2NR30R31, NR32SO2R33, NR34COR35, NR36CO2R37, NR38CONR39R40, halógeno, nitro o ciano; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; con la condición de que cuando X sea halo, nitro o ciano, R2 esté ausente, y cuando Y sea halo, nitro o ciano, R3 esté ausente; R6 es H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, NR7R8, OR9 o halógeno; R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R21, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R34, R35, R36, R38, R39 y R40 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; R22, R23, R33 y R37 se seleccionan independientemente del grupo que consiste... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto of fórmula (I)

en la que: Z es O; X e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, OCO, S, SO, SO2, CO, CO2, NR10, NR11CO, NR12CONR13, NR14CO2, NR15SO2, NR16SO2NR17, SO2NR18, CONR19, halógeno, nitro y ciano, o X o Y están ausentes; R1 es hidrógeno, CH3, OH, OCH3, SH, SCH3, OCOR21, SOR22, SO2R23, SO2NR24R25, CO2R26, CONR27R28, NH2 NR29SO2NR30R31, NR32SO2R33, NR34COR35, NR36CO2R37, NR38CONR39R40, halógeno, nitro o ciano; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; con la condición de que cuando X sea halo, nitro o ciano, R2 esté ausente, y cuando Y sea halo, nitro o ciano, R3 esté ausente; R6 es H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, NR7R8, OR9 o halógeno; R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R21, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R34, R35, R36, R38, R39 y R40 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; R22, R23, R33 y R37 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;

R42

es (R43) n en la que n es igual a 0, 1 ó 2 y cada R43 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro y metilo; y R44 es metilo o hidrógeno, con las condiciones adicionales de que:

a. R2 puede no ser hidrógeno si Y es SO, SO2, NR13CO2 o NR14SO2; y

b. R3 puede no ser hidrógeno si Y es SO, SO2, NR13CO2 o NR14SO2;

o un enantiómero, diastereómero, o sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno; R3 es alquilo (C1-C4) sin sustituir; y Z es oxígeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno; R3 es alquilo (C1-C4) sin sustituir; Y está ausente; X es oxígeno o nitrógeno; R43 es flúor o hidrógeno; y R44 es hidrógeno o metilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el X es oxígeno; R2 es un alquilo sustituido y R43 es flúor.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

4. (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-ol, 1-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metil-pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-4- (aminosulfonil) aminobutan-2ºl, N-{3-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-meti-pirrolol[2, 1-f][1, 2, 4) triazin-6-iloxil-2-hidroxipropil}

metanosulfonamida, (2S) -3-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metil-pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-propano-1, 2-diol, (2R) -3-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-propano-1, 2-diol, (2R) -1-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-propan-2-ol, (2S) -1-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxil-propan-2-ol, (2R) -1-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-3-metoxi-propan-2-ol, (2S) -1-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-3-metoxipropan-2-ol, 2-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-etanol, N-{2-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metil-pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-etil}-metanosulfonamida, (2R) -1-[4- (4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metil-pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-4-metanosulfonil-butan-2ºl, (2S) -1-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metil-pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-4-metanosulfonil-butan-2ºl, 5-Metil-4- (2-metil-1H-indol-5-iloxi) -6- (3-piperidin-1-ilpropoxi) -pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina, 4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metil-6- (2-piperidin-4-il-etoxi) -pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina, 4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metil-6- (3-piridin-4-il-propoxi) -pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina, {1-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metil-pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloximetil]-3-metanosulfonil-propil}dimetilamina, 2-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-1-metiletilamina, {2-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo (2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-1-metiletil}-metilamina, 4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metil-6- (morfolin-2-ilmetoxi) -pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina, [2-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f]-[1, 2, 4]triazin-6-iloxi]]-1-metiletiléster de ácido [ (1R) ,

4. (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -6- (3-metanosulfonil-propoxi) -5-metil-pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina y N-{3-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metil-pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-propil}-metanosulfonamida.

6. Un compuesto según la reivindicación 5 seleccionado del grupo que consiste en:

4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-ol, (2S) -3-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metil-pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-propano-1, 2-diol, (2R) -3-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-propano-1, 2-diol, (2R) -1-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-propan-2-ol, (2S) -1-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-propan-2-ol, (2R) -1-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-3-metoxi-propan-2-ol, (2S) -1-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-3-metoxi-propan-2-ol, 5-Metil-4- (2-metil-1H-indol-5-iloxi) -6- (3-piperidin-1-ilpropoxi) -pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina, 4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metil-6- (2-piperidin-4-il-etoxi) -pirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazina, 2-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-1-metiletilamina, [2-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f]-[1, 2, 4]triazin-6-iloxi]]-1-metiletiléster de ácido [ (1R) , 2S]-2-dimetilaminopropiónico, [2-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]]-1-metiletiléster de ácido [ (1R) , 2S]-2-amino-4-metilpentanoico, 2-[4- (4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo[2, 1-f][1, 2, 4]triazin-6-iloxi]-1-metiletiléster de ácido