Nuevos derivados de amidas de ácidos 2-hetaril-tiazol-4-carboxílicos, su preparación y su utilización como un medicamento.

Compuestos de la fórmula general (I) con los eslabones A, B, C y D,

**Fórmula**

en los que

los eslabones B y D están situados en posición orto entre ellos yQ1 representa un anillo de heteroarilo con 6 átomos de anillo, yR1 y R2 representan independientemente uno de otro

(i) hidrógeno, hidroxi, nitro, halógeno, ciano, -CF3, -NR5R6 o

(ii) -C(O)-OR10, -C(O)-R7, -C(O)-fluoroalquilo de C1-C3, -C(O)-NR5R6, -NH-C(O)-R7 o

(iii) un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, fluoroalquilo deC1-C6 o fluoroalcoxi de C1-C6,

en cada caso eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, conalcoxi de C1-C3, hidroxi, -(CO)-OR10 ó -NR8R9, o

(iv) -O-SO2-NR5R6, -SO2-R7, -SO2-NR5R6, yQ2 representa un anillo de arilo, de heteroarilo o un anillo de heteroarilo bicíclico hidrogenado, yR3 y R4 representan independientemente uno de otro

(i) hidrógeno, halógeno o -NR11R12, o

(ii) un radical alquilo de C1-C6 o alcoxi de C1-C6, que eventualmente está sustituido una vez omúltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alcoxi de C1-C3, -NR8R9 o heterociclilo,pudiendo el anillo de heterociclilo estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferentemanera, con alquilo de C1-C3 ó -C(O)-R7,

realizándose que

R5 y R6 representan independientemente uno de otro hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6, queeventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi,alcoxi de C1-C3, -NR8R9 o heterociclilo, pudiendo el anillo de heterociclilo estar sustituido una vez omúltiples veces, de igual o diferente manera, con alquilo de C1-C3 ó -C(O)-R7, oR5 y R6 forman alternativamente en común con el átomo de nitrógeno un anillo de 5 a 7 miembros, quecontiene eventualmente, de manera adicional al átomo de nitrógeno, otro heteroátomo más y queeventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con alquilode C1-C6 y/o con -C(O)-R7, y

R7 representa un radical alquilo de C1-C6, yR8, R9 y R10 representan independientemente uno de otro hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6, y35 R11 y R12 representan independientemente uno de otro hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6, queeventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi,alcoxi de C1-C3, -NR8R9 o heterociclilo, pudiendo el anillo de heterociclilo estar sustituido una vez omúltiples veces, de igual o diferente manera, con alquilo de C1-C3 o -C(O)-R7,así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

Nuevos derivados de amidas de ácidos 2-hetaril-tiazol-4-carboxílicos, su preparación y su utilización como un medicamento

El presente invento se refiere a derivados de amidas de ácidos 2-hetaril-tiazol-4-carboxílicos de la fórmula (I) , a su utilización como un medicamento para el tratamiento de diversas enfermedades, así como a un procedimiento para su preparación.

Antecedentes biológicos De numerosas enfermedades inflamatorias crónicas, tales como p.ej. la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, el asma y la esclerosis múltiple, es conjuntamente responsable un sistema inmunitario que reacciona en exceso. Mediante una liberación acrecentada de citocinas proinflamatorias se llega a daños para estructuras tisulares propias del cuerpo. En este caso, la cooperación de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo tiene una importancia decisiva (Akira y colaboradores, 2001) . Una modulación del sistema inmunitario con unas sustancias, que interfieren con la activación de células del sistema inmunitario innato y/o adaptativo, tiene un efecto antiinflamatorio, y por consiguiente puede aliviar las enfermedades arriba mencionadas a modo de ejemplo. La inmunidad innata (en inglés "innate immunity") se basa en que ciertos microorganismos, tales como bacterias y virus, tienen determinadas características inherentes, a través de las que son reconocidos por el sistema inmunitario y a continuación activan a éste. Son reconocidos determinados patrones moleculares asociados a patógenos (en inglés "pathogen associated molecular pattern, PAMPs") . Los PAMPs son reconocidos por los receptores de reconocimiento de patrones (en inglés "Pattern recognition receptors, PRR") , a los que pertenecen también los receptores de tipo de peaje (en inglés toll like) (TLR) (Janeway y Medzhitov, 2002) . Los TLRs son homólogos con respecto a la proteína receptora de Drosophila "de peaje". Los seres humanos tienen diez diferentes TLRs. Los TLR uno y seis son correceptores para el TLR2. El TLR2 reconoce, entre otras/os, a lipoproteínas y lipopéptidos. El TLR3 reconoce a un ARN de doble cadena. El TLR4 reconoce, entre otros, a LPS de bacterias gram-negativas y al ácido lipoteicoico de bacterias gram-positivas. El TLR5 reconoce a una flagelina. El TLR9 reconoce a motivos CpG en un ADN bacteriano (O'Neill, 2006) . Los correceptores pueden modificar aún más a las capacidades de reconocimiento de los TLRs (Jiang y colaboradores, 2005) .

IL-1/-18, transducción de señales por los TLR Los TLRs están emparentados en la transmisión de señales con los receptores de citocinas IL-1 / IL-18. El IL-1 ("pirógeno endógeno") estimula fuertemente una inflamación e induce fiebre. Los miembros de la superfamilia IL-1R/TLR tienen un dominio TIR (acrónimo de toll/IL1 receptor = peaje/receptor de IL1) . El dominio TIR tiene una longitud de aproximadamente 200 aminoácidos y contiene tres motivos conservados de secuencias. Las proteínas que llevan dominios TIR se unen a través de una interacción de proteína con proteína (O'Neill y colaboradores, 2005) . La subclase uno (familia de IL-1R) contiene tres dominios del tipo de Ig, el receptor es un heterodímero. A ellos pertenecen los receptores de IL-1 uno y dos, el correceptor IL-1RAcP y las correspondientes proteínas del sistema IL-18. La subclase dos (de la familia TLR) contiene unos motivos ricos en leucina. Los receptores del tipo de peaje forman homo-o heterodímeros.

Después de una activación de los TLRs o respectivamente de los receptores de IL-1, -18 por los correspondientes ligandos, se pone en marcha una cascada de señales de varias etapas. EL TLR o respectivamente el complejo de receptores de IL-1/-18 interactúa a través de contactos de TIR con TIR con la proteína adaptadora MyD88. La cinasa de receptor asociada con IL-1 (en inglés "IL-1 associated receptor kinase", IRAK-1) está unida normalmente a la Tollip (acrónimo de toll interacting protein = proteína que interactúa con peaje) , que actúa posiblemente como una molécula debilitadora (en inglés "silencer") . El complejo IRAK/Tollip se une al complejo TLR/IL-1R activo. El MyD88 desplaza a la Tollip, con lo que Ias IRAK1 e IRAK-4 son activadas, muy probablemente como un dímero mediante una transfosforilación. Una IRAK activa abandona el receptor y se une en el citoplasma con la molécula adaptadora TRAF (Barton y Medzhitov, 2003) . Por medio de la TRAF son ubiquitiniladas otras proteínas. A través de un mecanismo desconocido, la Ub-TRAF da lugar a la autofosforilación de la cinasa de S/T TAK1 (una cinasa-cinasa de la cinasa de MAP) . La TAK1 fosforila a la IKB (activación de NF -KB) Y a la MKK6. La citada en último lugar es responsable de la activación de las cinasas de MAP p38 y JNK. El NF-KB fue identificado como el factor nuclear para la expresión de la cadena ligera de anticuerpos Kappa en células B, pero asimismo también participa en la regulación de muchos otros genes. El NF-KB es retenido en el estado inactivo en el citoplasma, en donde está unido al inhibidor IKB (Deng Y colaboradores, 2000) . La fosforilación del IKB da lugar a que el inhibidor IKB sea degradado proteolíticamente y a que el factor de transcripción pueda migrar al núcleo. El NF-KB es un heterodímero a base de las subunidades p65 (Rel) y p50 (Bäuerle y Henkel, 1994) . Hay varios miembros de esta familia, que pueden cooperar de diferente modo. El NF-KB a solas no puede desencadenar ninguna transcripción. Para la activación de genes son necesarios ciertos coactivadores transcripcionales, tales como por ejemplo el p300 o CBT (Akira y Takeda 2004) . Después de haberse efectuado la activación de los receptores que contienen el dominio TIR, se llega, entre otras, a la puesta en libertad de citocinas inflamatorias, tales como p.ej. IL-1, IL-6, IL-23 y TNF-alfa (Adachi y colaboradores, 1998) .

Las estructuras de las siguientes solicitudes de patentes constituyen el estado de la técnica evidente estructuralmente:

En el documento de solicitud de patente internacional WO 2007/016292 se describen unos derivados de amidas de

ácidos N-aril-2-aril-tiazol-4-carboxílicos como moduladores de películas biológicas (moduladores de películas de bacterias) que, a causa del sistema anular bicíclico C-D, son diferentes de los compuestos aquí reivindicados. En el documento WO 2007/035478 se divulgan unos compuestos que, en lugar de un grupo carboxamido, tienen un grupo carboxilo en la posición orto. En el documento de patente de los EE.UU. US 6.274.738 se describen ciertos derivados de amidas de ácidos N-aril-2-piridiltiazol-4-carboxílicos como unos compuestos, que modulan a la primasa

de ADN. No obstante, estos compuestos no tienen junto al grupo N-arilo ningún grupo aminocarbonilo, que esté en posición orto con respecto a la unidad de amida del ácido piridiltiazol-4-carboxílico. Además de esto, en el documento US 4.879.295 se divulgan unas N-tetrazolil-tiazol-carboxamidas. Ciertos derivados de tiazolamidas se mencionan en el documento WO 2006/122011 como inhibidores de la replicación de virus. En el documento WO 2005/048953 se describen unos derivados de tiazolamidas unidos con una unidad de isoxazol como inhibidores de

cinasas. Las estructuras se diferencian, no obstante, de las estructuras del presente invento. Tampoco los compuestos divulgados en el documento WO 2007/052882 tienen ningún grupo aminocarbonilo en la posición orto con respecto al grupo aminocarboniltiazol. Una característica especial de los compuestos descritos en el documento WO 2004072025 es, en contraposición a las estructuras aquí divulgadas, un anillo de pirrolidina, que adicionalmente se presenta unido todavía con otro sustituyente adicional (tal como p.ej. con un grupo dimetilamino)

a través de un átomo de nitrógeno.

En los documentos WO 200512256, WO 200677424, WO 2006077425 y WO 200677428 se divulgan ciertos derivados de pirazol como inhibidores de cinasas. Entre otras, se describen también unas estructuras, en las que una tiazolamida está unida con la unidad de pirazol, no presentándose metilado, sin embargo, ninguno de los

átomos de nitrógeno del pirazol, y la unidad de pirazol tampoco está sustituida con ningún grupo aminocarbonilo (C (O) NH2) .

Unas pirazolamidas, que se presentan unidas, sin embargo, simultáneamente con una unidad de urea, se describen en el documento WO 2005/37797.

En el documento WO 2005/115986 se reivindican unas piridinamidas, no estando previstas uniones de ningún tipo con heterociclos sulfurados tales como tiazol.

Las piridinamidas descritas en el documento... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula general (I) con los eslabones A, B, C y D,

en los que los eslabones B y D están situados en posición orto entre ellos y Q1 representa un anillo de heteroarilo con 6 átomos de anillo, y R1y R2 representan independientemente uno de otro

(i) hidrógeno, hidroxi, nitro, halógeno, ciano, -CF3, -NR5R6 o

(ii) -C (O) -OR10, -C (O) -R7, -C (O) -fluoroalquilo de C1-C3, -C (O) -NR5R6, -NH-C (O) -R7 o

(iii) un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6, fluoroalquilo de C1-C6 o fluoroalcoxi de C1-C6, en cada caso eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con

alcoxi de C1-C3, hidroxi, - (CO) -OR10 ó-NR8R9, o

(iv) -O-SO2-NR5R6, -SO2-R7, -SO2-NR5R6, y Q2 representa un anillo de arilo, de heteroarilo o un anillo de heteroarilo bicíclico hidrogenado, y R3y R4 representan independientemente uno de otro

(i) hidrógeno, halógeno o -NR11R12, o

(ii) un radical alquilo de C1-C6 o alcoxi de C1-C6, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alcoxi de C1-C3, -NR8R9 o heterociclilo, pudiendo el anillo de heterociclilo estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con alquilo de C1-C3 ó-C (O) -R7, realizándose que

R5y R6 representan independientemente uno de otro hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alcoxi de C1-C3, -NR8R9 o heterociclilo, pudiendo el anillo de heterociclilo estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con alquilo de C1-C3 ó-C (O) -R7, o R5y R6 forman alternativamente en común con el átomo de nitrógeno un anillo de 5 a 7 miembros, que

contiene eventualmente, de manera adicional al átomo de nitrógeno, otro heteroátomo más y que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con alquilo de C1-C6 y/o con -C (O) -R7, y

R7 representa un radical alquilo de C1-C6, y R8, R9y R10 representan independientemente uno de otro hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6, y

R11

y R12 representan independientemente uno de otro hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alcoxi de C1-C3, -NR8R9 o heterociclilo, pudiendo el anillo de heterociclilo estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con alquilo de C1-C3 o-C (O) -R7, así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

2. Compuestos de la fórmula general (I) con los eslabones A, B, C y D, en los que los eslabones B y D están situados en posición orto entre ellos y Q1 representa un anillo de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o triazinilo, y R1y R2 representan independientemente uno de otro

45 (i) hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, -CF3, -NR5R6 o

(ii) un radical alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, fluoroalquilo de C1-C6 o fluoroalcoxi de C1-C6, o

(iii) -SO2-R7, y Q2 representa un anillo de fenilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolinilo,

50 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolinilo, 2, 3-dihidro-1H-indolilo, 2, 3-dihidro-1H-isoindolilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno[2, 3-c]piridinilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno[3, 2-c]piridinilo, 2, 3, -dihidro-benzofuranilo, benzo[1, 3]dioxolilo, 2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinoxalinilo o 3, 4-dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazinilo, y

R3y R4 representan independientemente uno de otro

(i) hidrógeno, halógeno, -NR11R12 o

(ii) un radical alquilo de C1-C6 o alcoxi de C1-C6, eventualmente sustituido en cada caso con morfolina o-NR8R9, realizándose que

R5y R6 representan independientemente uno de otro hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR8R9 o alcoxi de C1-C3, y

R7 representa un radical alquilo de C1-C4, y R8y R9 representan independientemente uno de otro hidrógeno o un radical alquilo de C1-C4, y

R11

y R12 representan independientemente uno de otro hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6, que eventualmente puede estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con morfolina o con -N (CH3) 2, -NH-CH3 ó -NH-C2H5,

así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

3. Compuestos de la fórmula general (I) con los eslabones A, B, C y D de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los que Q1 representa un anillo de piridilo o pirazinilo, así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

4. Compuestos de la fórmula general (I) con los eslabones A, B, C y D de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 3, en los que R1y R2 representan independientemente uno de otro

(i) hidrógeno, -NH2, hidroxi, halógeno, -CF3, o

(ii) un radical alcoxi de C1-C6, fluoroalquilo de C1-C6 o fluoroalcoxi de C1-C6, así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

5. Compuestos de la fórmula general (I) con los eslabones A, B, C y D de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 4, en los que Q2 representa un anillo de fenilo, pirazolilo, tienilo, piridinilo o 4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno[2, 3-c]piridinilo, así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

6. Compuestos de la fórmula general (I) con los eslabones A, B, C y D de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 5, en los que R3y R4 representan independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6, así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

7. Compuestos de la fórmula general (I) con los eslabones A, B, C y D, en los que los eslabones B y D están situados en posición orto entre ellos y Q1 representa un anillo de piridilo o pirazinilo, y R1y R2 representan independientemente uno de otro

(i) hidrógeno, -NH2, hidroxi, halógeno, -CF3, o

(ii) un radical alcoxi de C1-C6, fluoroalquilo de C1-C6 o fluoroalcoxi de C1-C6, Q2 representa un anillo de fenilo, pirazolilo, tienilo, piridinilo o 4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno[2, 3-c]piridinilo, y R3y R4 representan independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6, así como sus sales, enantiómeros y diastereoisómeros.

8. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 7, a saber N-[2- (Aminocarbonil) fenil]-2- (3-piridinil) -4-tiazol-carboxamida N-[5- (Aminocarbonil) -1-metil-1H-pirazol-4-il]-2- (4-piridinil) -4-tiazol-carboxamida N-[2- (Aminocarbonil) fenil]-2- (4-piridinil) -4-tiazol-carboxamida N-[2- (Aminocarbonil) -4-metil-fenil]-2- (3-piridinil) -4-tiazol-carboxamida N- (2- (Aminocarbonil) -5-metil-fenil]-2- (3-piridinil) -4-tiazol-carboxamida N- (2- (Aminocarbonil) -4-cloro-fenil]-2- (3-piridinil) -4-tiazol-carboxamida Amida del ácido 3-[ (2-piridin-3-il-tiazol-4-carbonil) amino]piridina-2-carboxílico N-[2- (Aminocarbonil) -5-metil-fenil]-2- (4-piridinil) -4-tiazol-carboxamida Amida del ácido 6-metil-2-[ (2-piridin-4-il-tiazol-4-carbonil) -amino]-4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno[2, 3-c]piridina-3-carboxílico (3-Carbamoíl-1-metil-1H-pirazol-4-il) -amida del ácido 2-piridin-4-il-tiazol-4-carboxílico N- (2- (Aminocarbonil) -5-metil-fenil]-2-[4- (trifluorometil) -3-piridinil]-4-tiazol-carboxamida N-[2- (Aminocarbonil) -5-metil-fenil]-2-[6- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -3-piridinil]4-tiazol-carboxamida N- (2- (Aminocarbonil) -5-metil-fenil]-2- (6-metoxi-3-piridinil) -4-tiazol-carboxamida N-[3- (Aminocarbonil) -1-metil-1H-pirazol-4-il]-2- (pirazin-2-il) -4-tiazol-carboxamida Amida del ácido 6-metil-2-[ (2-pirazin-2-il-tiazol-4-carbonil) -amino]-4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno[2, 3-c]piridina-3-carboxílico N-[5- (Aminocarbonil) -1-metil-1H-pirazol-4-il]-2- (3-piridinil) -4-tiazol-carboxamida N-[2- (Aminocarbonil) -5- (1, 1-dimetil-etil) -3-tienil]-2- (3-piridinil) -4-tiazol-carboxamida

N-[2- (Aminocarbonil) -4-fluoro-fenil]-2- (3-piridinil) -4-tiazol-carboxamida N-[2- (Aminocarbonil) -3-tienil]-2- (3-piridinil) -4-tiazol-carboxamida N-[3- (Aminocarbonil) -4-metil-2-tienil]-2- (3-piridinil) -4-tiazol-carboxamida Amida del ácido 3-[ (2-piridin-4-il-tiazol-4-carbonil) -amino]-piridina-2-carboxílico

Amida del ácido 3-