Nuevos derivados de ácidos amino nicotínico e isonicotínico como inhibidores de DHODH.

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

en donde:

* uno de los grupos G1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRc y el otro representa un grupo CRc

* G2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRd

* R1 representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno,

átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4 quepueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno ygrupo hidroxi, y grupos cicloalquilo C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi

* R2 representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo,grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados deátomos de halógeno y grupo hidroxi, grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, y grupos cicloalquilo C3-8 quepueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno ygrupo hidroxi

* Ra, Rb y Rc representan independientemente grupos seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos dehalógeno, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentesseleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, y grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmentesustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi

* Rd representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo,grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados deátomos de halógeno y grupo hidroxi, y grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, y grupos cicloalcoxi C3-8 quepueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno ygrupo hidroxi

* uno de los grupos G3 y G4 es un átomo de nitrógeno y el otro es un grupo CH,

* M es un átomo de hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable,con la condición de que, cuando al menos uno de los grupos Ra y Rb representa un átomo de hidrógeno y G2 es ungrupo CRd, entonces Rd representa un grupo seleccionado de grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmentesustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, grupos cicloalcoxi C3-8que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno ygrupos hidroxi;

y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.

Nuevos derivados de ácidos amino nicotínico e isonicotínico como inhibidores de DHODH.

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la dihidroorotato-deshidrogenasa (DHODH) . Estos compuestos son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos conocidos por ser susceptibles de mejorar por inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa, tales como enfermedades autoinmunes, enfermedades del sistema inmune e inflamatorias, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásicas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas.

La enzima dihidroorotato-deshidrogenasa (DHODH) es la enzima que cataliza la cuarta etapa de la ruta biosintética de las pirimidinas, es decir, la conversión de dihidroorotato en orotato concomitantemente con una transferencia de electrones a la ubiquinona (cofactor Q) vía un mononucleótido intermedio de flavina (Loffler et al., Mol. Cell Biochem., 1997) . En contraste con los parásitos (Plasmodium falciparum) (McRobert et al., Mol. Biochem. Parasitol. 2002) y las bacterias (E. coli) que exclusivamente tienen esta ruta de novo como fuente de pirimidinas, las células de mamíferos tienen una ruta de rescate adicional.

Durante la proliferación homeostática, la ruta de rescate que es independiente de DHODH parece suficiente para el aporte celular de bases pirimidínicas. Solamente, las células con un elevado recambio (ciclo metabólico) y particularmente los linfocitos T y B necesitan para proliferar la ruta de novo. En estas células, la inhibición de DHODH detiene la progresión del ciclo celular suprimiendo la síntesis de ADN y consecuentemente la proliferación celular (Breedveld FC et al., Ann. Rheum. Dis. 2000) . Por tanto, los inhibidores de DHODH muestran beneficiosos efectos inmunosupresores y antiproliferantes en enfermedades humanas caracterizadas por una proliferación celular anormal e incontrolable que causa la inflamación crónica y la destrucción de tejidos.

Además de suprimir la proliferación de linfocitos, los inhibidores de DHODH (es decir, teriflunomida, Maritimus (FK778) y brequinar) tienen una acción anti-inflamatoria por inhibición de la producción de citoquina y del factor nuclear (NF) -kB que señaliza la migración de monocitos y el aumento de la producción del factor de crecimiento transformante beta-1, e induce un cambio de la diferenciación de la subpoblación de células T coadyuvantes de tipo 1 (Th1) a tipo 2 (Th2) (Manna et al., J. Immunol. 2000) (Dimitrova et al., J. Immunol. 2002) . Además, la diferenciación de osteoclastos mediada por RANKL disminuyó por inhibición de la DHODH (Urushibara et al., Arthrititis Rheum. 2004) .

En experimentos de co-cristalización con dos inhibidores de DHODH, que llegaron a la fase de pruebas clínicas, los fármacos Brequinar (Dexter D.L. et al.; Cancer Res. 1985) y Teriflunomida (A77-1726) , se encontró que ambos se unían a un sitio común, que también se cree que es sitio de unión del cofactor ubiquinona (Liu et al; Struc. Fold. Des. 2000) .

El primer inhibidor de la DHODH que se comercializó fue la leflunomida vendida con el nombre comercial Arava (EP 0780128, WO 97/34600) . La leflunomida es el pro-fármaco de la teriflunomida, que es el metabolito activo que inhibe la DHODH humana con una actividad moderada (Fox et al., J. Rheumatol. Suppl. 1998) .

La leflunomida es un fármaco anti-reumático modificador de la enfermedad (tipo de fármaco que se conoce por las siglas DMARD de la expresión inglesa disease modifying anti-rheumatic drug) de Aventis, que fue aprobado en 1998 por la Food and Drugs Administration (FDA) de EE.UU. para el tratamiento de la artritis reumatoide y en 2004 por la EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) para el tratamiento de la artritis psoriática. Actualmente la leflunomida está en proceso de desarrollo para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, la granulomatosis de Wegener (Metzler et al; Rheumatology 2004; 43 (3) , 315-320) y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . Además, la teriflunomida, su metabolito activo es eficaz en la esclerosis múltiple y en el año 2006 se encuentra sometida a pruebas clínicas en la Fase III (O’Connor et al., Neurology 2006) .

Otros datos están apareciendo en otras enfermedades muy relacionadas, tales como la espondilitis anquilosante (Haibel et al., Ann. Rheum. Dis. 2005) , la artritis idiopática poliarticular juvenil (Silverman et al., Arthritis Rheum. 2005) y la sarcoidosis (Baughman et al., Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004) . Además, la leflunomida y el FK778 han mostrado una excelente actividad antiviral contra el citomegalovirus. La leflunomida está indicada comúnmente como terapia de segunda línea para enfermedades causadas por citomegalovirus después del transplante de órganos (John et al., Transplantation 2004) . Además la leflunomida reduce la replicación del VIH en aproximadamente 75% a una concentración que puede obtenerse con la dosis convencional (Schlapfer E. et al., AIDS 2003) .

Debido a los efectos fisiológicos mediados por la inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa, se han descrito recientemente diversos inhibidores de la DHODH para el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y del sistema inmune, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásticas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas. Véanse por ejemplo las solicitudes de patente internacional WO 06/044741; WO 06/022442; WO 06/001961, WO 04/056747, WO 04/056746, WO 03/006425, WO 02/080897 y WO 99/45926.

Las enfermedades o trastornos en las que la inhibición de la DHODH desempeña un papel incluye sin limitación: enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y del sistema inmune, trastornos destructivos de los huesos, enfermedades neoplásticas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas.

Las enfermedades autoimmunes que pueden tratarse incluyen, pero sin limitación: artritis reumatoide, artritis psoriática, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, psoriasis, espondilitis anquilosante, granulomatosis de Wegener, artritis idiopática poliarticular juvenil, enfermedad inflamatoria intestinal, tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, síndrome de Reiter, fibromialgia y diabetes de tipo 1.

Las enfermedades inflamatorias y del sistema inmune que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , síndrome de malestar respiratorio, pancreatitis aguda o crónica, enfermedad del injerto contra huésped, sarcoidosis crónica, rechazo de trasplantes, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome de Behcet, estados inflamatorios de los ojos, tales como conjuntivitis y uveítis.

Los trastornos destructivos de los huesos que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a los mismos, .osteoporosis, osteoartritis y trastornos de los huesos relacionados con mieloma múltiple.

Las enfermedades neoplásticas malignas que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas, cáncer de próstata, de ovarios y de cerebro.

Los trastornos relacionados con la angiogénesis que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a los mismos, hemangiomas, neovascularización ocular, degeneración macular o retinopatía diabética.

Las enfermedades virales que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas, infección por VIH, hepatitis e infección por citomegalovirus.

Las enfermedades infecciosas que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación a las mismas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias gram-negativas, síndrome de choque tóxico, Shigellosis y otras infestaciones por protozoos tales como malaria.

Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de los ácidos amino (iso) nicotínicos son nuevos y potentes inhibidores de la DHODH y por tanto pueden usarse en el tratamiento o prevención de estas enfermedades.

Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un método para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos y el uso de los compuestos en la fabricación... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

G2 R2

G1 Ra

G1 H NO

Rb M G3

O G4

R1

en donde:

• uno de los grupos G1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRc y el otro representa un grupo CRc

• G2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRd

• R1 representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, y grupos cicloalquilo C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi

• R2 representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, y grupos cicloalquilo C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi

• Ra, Rb y Rc representan independientemente grupos seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, y grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi

• Rd representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, y grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, y grupos cicloalcoxi C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi

• uno de los grupos G3 y G4 es un átomo de nitrógeno y el otro es un grupo CH,

• M es un átomo de hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable,

con la condición de que, cuando al menos uno de los grupos Ra y Rb representa un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo CRd, entonces Rd representa un grupo seleccionado de grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupo hidroxi, grupos cicloalcoxi C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi;

y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de los grupos alquilo C1-4, grupos cicloalquilo C3-8, grupos alcoxi C1-4 y grupos cicloalcoxi C3-8 está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 átomos de halógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en átomos hidrógeno, átomos de bromo y flúor y grupos metilo, etilo, ciclopropilo y ciclobutilo; y/o

en donde ambos grupos G1 representan un grupo CRc; y/o en donde cada Rc se selecciona independientemente de los grupos que consisten en átomos de hidrógeno, átomos de flúor, átomos de cloro y grupos alquilo C1-3.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde (a) G3 representa un átomo de nitrógeno y G4 representa un grupo CH; o (b) en donde G3 representa un grupo CH y G4 representa un átomo de nitrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el grupo G2 representa un grupo CRd, en donde Rd se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-3, 2, 2, 2trifluoroetoxi y grupos cicloalcoxi C3-4, y en donde Rd se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en grupo alcoxi C1-3, 2, 2, 2-trifluoroetoxi y grupos cicloalcoxi C3-4.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en átomos de flúor, grupos metilo y grupos trifluorometoxi, y Rb preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de flúor y átomos de cloro.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y átomos de halógeno, y preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y átomos de flúor.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde ambos grupos G1 representan grupos C (Rc) , G2 represena un grupo C (Rd) , Ra es un átomo de flúor, Rb se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y átomos de flúor y R1 se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, bromo y flúor, grupos metilo, etilo y ciclopropilo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde G2 es un grupo seleccionado de C (OH) , C (OMe) y C (OEt) , en donde preferiblemente ambos G1 representan grupos CH y G2 es un grupo seleccionado de C (OMe) y C (OEt) .

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde Rc es un átomo de hidrógeno, Rd se selecciona del grupo que consiste en grupos alcoxi C1-3 y cicloalcoxi C3-4, y R2 es átomo de hidrógeno, en donde Rd es preferiblemente un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-3, más preferiblemente un grupo alcoxi C1-3.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde (a) G3 representa un átomo de nitrógeno, G4 representa un grupo CH y Rb es un átomo de flúor; o (b) en donde G3 representa un grupo CH y G4 representa un átomo de nitrógeno.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que es uno de: Ácido 2- (3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3-fluoro-3'- (trifluorometoxi) bifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3'-etoxi-3- (trifluorometoxi) bifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3'-metoxi-3- (trifluorometoxi) bifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (2, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3'-etoxi-2, 5-difluorobifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (2', 3-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (2-metil-3'- (trifluorometoxi) bifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3-cloro-3'- (trifluorometoxi) bifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3-cloro-3'-etoxibifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3-metil-3'- (trifluorometoxi) bifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3-cloro-3'-metoxibifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3'- (difluorometoxi) -3-fluorobifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3’-ciclobutoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3-fluoro-3’- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) bifenil-4-ilamino) nicotínico

Ácido 2- (3’-ciclobutoxi-3, 5-difluorobifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3, 5-difluoro-3'- (trifluorometoxi) bifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3'-etoxi-3, 5-difluorobifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino) nicotínico 3- (3'-Etoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino) isonicotinato de litio 3- (3-Fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino) isonicotinato de litio 3- (3'-Metoxi-3- (trifluorometoxi) bifenil-4-ilamino) isonicotinato de litio 3- (3-Fluoro-3'- (trifluorometoxi) bifenil-4-ilamino) isonicotinato de litio Ácido 2- (3'-etoxibifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (5-fluoro-2-metil-3'- (trifluorometoxi) bifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (2', 3-difluoro-5'-isopropoxibifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino) -5-metilnicotínico Ácido 2- (3, 5-difluoro-3'-hidroxibifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 5-bromo-2- (3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 5-bromo-2- (3, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 5-bromo-2- (3-fluoro-3'- (trifluorometoxi) bifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3-fluoro-3'- (trifluorometoxi) bifenil-4-ilamino) -5-metilnicotínico Ácido 5-ciclopropil-2- (3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino) -5-metilnicotínico Ácido 2- (3'-etoxi-5-fluoro-2-metilbifenil-4-ilamino) nicotínico, Ácido 2- (5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3'-etoxi-3, 5-difluorobifenil-4-ilamino) -5-metilnicotínico Ácido 5-ciclopropil-2- (3'-etoxi-3, 5-difluorobifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino) -5-etilnicotínico Ácido 5-bromo-2- (3'-etoxi-2, 5-difluorobifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2- (3'-etoxi-2, 5-difluorobifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino) -5-metilnicotínico Ácido 5-ciclopropil-2- (5-fluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (2', 3, 5-trifluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (2'-cloro-3, 5-difluorobifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3'-ciclopropoxi-3, 5-difluorobifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3, 5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2- (2, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3'-ciclopropoxi-3, 5-difluorobifenil-4-ilamino) -5-ciclopropilnicotínico Ácido 5-cloro-2- (3, 5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 5-ciclopropil-2- (3, 5-difluoro-3'- (trifluorometoxi) bifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (2, 3, 5-trifluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino) nicotínico

Ácido 2- (2'-cloro-3, 5-difluorobifenil-4-ilamino) -5-ciclopropilnicotínico Ácido 2- (3, 5-difluoro-3'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3, 5-difluoro-2-metil-3'- (trifluorometoxi) bifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (2'-cloro-3, 5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 5-cloro-2- (3, 5-difluorobifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 5-cloro-2- (2'-cloro-3, 5-difluorobifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (2, 3, 5, 6-tetrafluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 2- (3, 5-difluoro-2'-metilbifenil-4-ilamino) nicotínico Ácido 3- (3'-ciclopropoxi-3-fluorobifenil-4-ilamino) isonicotínico

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de la dihidroorotato-deshidrogenasa y en donde el estado patológico o enfermedad se selecciona preferiblemente de artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un producto de combinación que comprende: (i) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; y (ii) otro compuesto seleccionado de:

a) Anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa, tales como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution;

b) Antagonistas de TNF-alfa, tales como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept;

c) Inhibidores de Calcineurina (PP-2B) / Inhibidores de la expresión de INS, tales como Ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 de Isotechnika;

d) Antagonistas del receptor de IL-1, tales como Anakinra y AMG-719 de Amgen;

e) Anticuerpos monoclonales anti-CD20, tales como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab y TRU-015 de Trubion Pharmaceuticals;

f) Inhibidores de p38, tales como AMG-548 (de Amgen) , ARRY-797 (de Array Biopharma) , edisilato de clormetiazol, Doramapimod, PS-540446 (de BMS) , SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline) , KC-706 (de Kemia) , LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo) , SC-80036, SD-06 (todos de Pfizer) , RWJ-67657 (de R.W. Johnson) , RO-3201195, RO4402257 (todos de Roche) , AVE-9940 (de Aventis) , SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios) , TA-5493 (de Tanabe Seiyaku) , y VX-745 y VX-702 (todos de Vertex) ;

g) Inhibidores de la activación de NF-kappaB (NFKB) , tales como Sulfasalazina e Iguratimod; y

h) Inhibidores de dihidrofolato-reductasa (DHFR) , tales como Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de Chelsea.