MICROPARTÍCULAS DE FIBRATO ESTABILIZADAS.

Utilización de una composición que comprende micropartículas de fenofibrato y una sustancia fosfolipídica activa en superficie para reducir la variación de la biodisponibilidad del fenofibrato en un mamífero en estado de ayuno frente a un mamífero en estado alimentado,

en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la dislipemia o de la dislipoproteinemia mediante la administración oral de dicho medicamento en el mamífero, de manera que la biodisponibilidad del fenofibrato en un mamífero en ayuno se incrementa en menos de 25% en comparación con la biodisponibilidad del fenofibrato en un mamífero alimentado y/o de manera que se incremente la biodisponibilidad del fenofibrato en un factor de 1,14 en un mamífero en ayuno frente a un mamífero alimentado.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2001/012826.

Solicitante: JAGOTEC AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: EPTINGERSTRASSE 51 4132 MUTTENZ SUIZA.

Inventor/es: SNOW, ROBERT, A., GUIVARC\'H, POL-HENRI, PACE, GARY.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 20 de Abril de 2001.

Clasificación PCT:

  • A61K31/216 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › de ácidos que tienen ciclos aromáticos, p. ej. benacticina, clofibrato.
  • A61K9/14 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50).
  • A61P3/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Antihiperlipidémicos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/216 A61K 31/00 […] › de ácidos que tienen ciclos aromáticos, p. ej. benacticina, clofibrato.
  • A61K9/14 A61K 9/00 […] › en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50).
  • A61P3/06 A61P 3/00 […] › Antihiperlipidémicos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2372746_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a la utilización de una composición que comprende micropartículas de fenofibrato y una sustancia fosfolipídica activa en superficie para reducir la varianza de la biodisponibilidad del fenofibrato en un mamífero en un estado de ayuno, frente a un mamífero en un estado alimentado, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la dislipemia o la dislipoproteinemia mediante la administración oral de dicho medicamento en el mamífero, de manera que la biodisponibilidad del fenofibrato en un mamífero en ayuno se incrementa en menos de 25% en comparación con la biodisponibilidad del fenofibrato en un mamífero alimentado y/o de manera que se incrementa la biodisponibilidad del fenofibrato en un factor de 1,14 en un mamífero en ayuno frente a un mamífero alimentado. Se ha conocido desde hace mucho tiempo que la biodisponibilidad de muchos fármacos hidrofóbicos puede mejorarse en el caso de que los fármacos se administren con alimentos, es decir, la incorporación del fármaco en la sangre o en otra parte del cuerpo muestra un efecto de los alimentos. Con frecuencia, el paciente recibe instrucciones de ingerir el fármaco durante comidas o con alimentos. Se han propuesto diversas explicaciones del efecto de los alimentos, incluyendo el vaciado gástrico retrasado, que permite que se disuelva más fármaco antes de alcanzar el intestino delgado, produciendo de esta manera tiempos de residencia más prolongados en sitios de absorción específicos en el intestino delgado; la interacción y solubilización directas del fármaco por los alimentos, especialmente por parte de componentes hidrofóbicos de los alimentos, tales como grasas y lípidos; incrementos relacionados con los alimentos del flujo sanguíneo hepático, que provoca una reducción del metabolismo de primer pase y un incremento de las secreciones gastrointestinales que puede mejorar la solubilidad del fármaco. Las formas o cantidades de dosificación de las composiciones que contienen una fibra, tal como fenofibra, se han comercializado y prescrito para el tratamiento de la dislipemia y de la dislipoproteinemia. La dislipemia y la dislipoproteinemia se define en la presente memoria que incluyen el grupo seleccionado de entre hipercolesterolemia, niveles anormales y elevados de colesterol, niveles anormales y elevados de colesterol-LDL, niveles anormales y elevados de colesterol total, niveles anormales y elevados de colesterol plasmático, niveles anormales y elevados de triglicéridos, hipertrigliceridemia, niveles anormales de lipoproteínas, niveles anormales y elevados de lipoproteínas de baja densidad (LDLs), niveles anormales y elevados de lipoproteínas de muy baja densidad, niveles anormales y elevados de lipoproteínas de densidad muy baja-intermedia, niveles anormales de lipoproteínas de alta densidad, hiperlipidemia, hiperquilomicronemia, niveles anormales de quilomicrones, trastornos relacionados y combinaciones de los mismos, tales como los descritos en The JLIB Lipid Handbook for Clinical Practice, Blood Lipids and Coronary Heart Disease, segunda edición, A.M. Gotto et al., International lipid Information Bureau, New York, NY, 2000. La elevación en suero del colesterol o los triglicéridos, o ambos, es característica de las hiperlipemias. La diferenciación de anormalidades específicas habitualmente requiere la identificación de fracciones lipoproteicas específicas en el suero de un paciente. Las lipoproteínas transportan lípidos séricos y pueden identificarse a partir de su densidad y movilidad electroforética. Los quilomicrones son de las lipoproteínas más grandes y menos densas. Entre otros, con el fin de incrementar la densidad y reducir el tamaño, se incluyen las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL o pre-beta), las lipoproteínas de densidad baja-intermedia (ILDL o beta ancha), las lipoproteínas de baja densidad (LDL o beta) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL o alfa). Los triglicéridos son transportados principalmente por quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad. El colesterol es transportado principalmente por lipoproteínas de baja densidad. Entre los tipos de hiperlipidemia se incluyen los tipos I, IIa, IIb, III, IV y V. Estos tipos pueden caracterizarse según los niveles respecto a la normalidad para los lípidos (colesterol y triglicéridos) y las lipoproteínas indicadas anteriormente. Los tipos de hperlipemia se indican en la Tabla 1, posteriormente, en la que "N" se refiere a los niveles normales de la sustancia en la columna izquierda, "+" se refiere a niveles ligeramente elevados, "+ +" se refiere a niveles elevados, "-" se refiere a niveles ligeramente reducidos, y "- -" se refiere a niveles reducidos, todos respecto a la normalidad. Los datos en la tabla se derivan de Drug Facts and Comparisons, 52a edición, 1998, página 1.066. El tratamiento de un paciente que presenta uno o más de los síntomas listados en la Tabla 1 mediante el método de tratamiento y la composición de las formas de dosificación indicadas en la presente memoria conduce a una reducción de los niveles elevados de lípidos y lipoproteínas en el paciente. Tabla 1. Tipos de hiperlipemia como función de los niveles relativos de lípidos y lipoproteínas. Tipo de hiperlipemia I II a II b III IV V Lípidos Lipoproteínas Colesterol N+ ++ ++ N++ N+ N++ Triglicéridos ++ N ++ N++ ++ ++ Quilomicrones ++ N N N N ++ 2   VLDL (pre-beta) N+ N- ++ N+ ++ ++ ILDL (beta ancha) ++ LDL (beta) Lipoproteínas ++ ++ ++ N- HDL (alfa) N N N N- Entre los fibratos utilizadas como agentes reguladores de los lípidos en el tratamiento de los trastornos de los lípidos se incluyen fenofibrato (nombre comercial TRICOR), bezafibrato (nombre comercial BEZALIP), clofibrato (nombre comercial ATROMID-S), gemfibrozil (nombre comercial LOPID) y ciprofibrato. Los fibratos preferentes son insolubles en agua o son compuestos de pobre solubilidad en agua, y preferentemente son sólidos, sea amorfos o cristalinos. Los fibratos pueden actuar como profármacos y ser metabolizados in vivo, proporcionando especies que son especies activas en el tratamiento de la hiperlipemia. El metabolito principal del fenofibrato presente en el plasma es el ácido fenofíbrico, una especie activa de fibrato que presenta una vida media de eliminación de aproximadamente veinte horas. El ácido fenofíbrico reduce los triglicéridos plasmáticos potencialmente inhibiendo la síntesis de los triglicéridos, lo que conduce a una reducción de la VLDL liberada a la circulación. El ácido fenofíbrico también estimula el catabolismo de lipoproteína rica en triglicéridos (VLDL). La medición de la cantidad detectada de ácido fenofíbrico en la sangre de un paciente puede reflejar la eficacia de la incorporación del fenofibrato. El fenofibrato también reduce los niveles séricos de ácido úrico en individuos hiperuricémicos y normales mediante el incremento de la excreción urinaria de ácido úrico. Las composiciones indicadas en la presente memoria también resultan útiles en la reducción del nivel de ácido úrico. El fenofibrato o el 1-metiletil-éster de ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico es un ejemplo de un compuesto pobremente soluble en agua. Es una benzofenona que contiene un grupo para-clorofenilo y un grupo para-isopropiloxi-carbonilisopropoxifenilo, siendo ambos grupos sustancialmente hidrofóbicos. El fenofibrato muestra un punto de fusión que se informa que se encuentra comprendido en el intervalo de 79ºC a 82ºC (Physician's Desk Reference, edición 1999, página 477), que es superior al de la benzofenona simétricamente no sustituida, con un intervalo publicado del punto de fusión de 48ºC a 51ºC, aunque inferior a la 4,4'-diclorobenzofenona simétricamente sustituida, con un intervalo publicado de 144ºC a 146ºC (catálogo de Aldrich Chemical Co., 1999). El fenofibrato actúa como un potente agente modulador de los lípidos, ofreciendo ventajas clínicas únicas y significativas respecto a los productos existentes en la clase fibrato de fármacos. El fenofibrato produce reducciones sustanciales de los niveles plasmáticos de triglicéridos en los pacientes hipertrigliceridémicos y del colesterol y colesterol-LDL plasmáticos en pacientes hipercolesterolémicos y dislipémicos mixtos. El fenofibrato es un profármaco que es absorbido y después hidrolizado por esterasas tisulares y plasmáticas en ácido fenofíbrico, su metabolito o especie activa. El ácido fenofíbrico, responsable de la actividad farmacológica, presenta una vida media plasmática de aproximadamente 20 horas. El fenofibrato es un fármaco pobremente soluble en agua y es prácticamente insoluble en agua. Normalmente resulta absorbido a niveles bajos y variables, y en la actualidad se prescribe para su ingestión con alimentos. Se han realizado varias mejoras de las formas de dosificación del fenofibrato,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Utilización de una composición que comprende micropartículas de fenofibrato y una sustancia fosfolipídica activa en superficie para reducir la variación de la biodisponibilidad del fenofibrato en un mamífero en estado de ayuno frente a un mamífero en estado alimentado, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la dislipemia o de la dislipoproteinemia mediante la administración oral de dicho medicamento en el mamífero, de manera que la biodisponibilidad del fenofibrato en un mamífero en ayuno se incrementa en menos de 25% en comparación con la biodisponibilidad del fenofibrato en un mamífero alimentado y/o de manera que se incremente la biodisponibilidad del fenofibrato en un factor de 1,14 en un mamífero en ayuno frente a un mamífero alimentado. 2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la dislipemia comprende hipercolesterolemia, hiperlipemia, hipertrigliceridemia o una combinación de las mismas. 3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que el medicamento administrado oralmente se selecciona de entre el grupo que consiste de una tableta, una tableta recubierta con película, una tableta resistente a la humedad, una tableta recubierta con un polímero farmacéuticamente aceptable y una cápsula. 4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la sustancia fosfolipídica activa en superficie es un único fosfolípido o una mezcla de fosfolípidos seleccionados de entre el grupo que consiste de fosfolípido derivado de huevo, lipoide E80 y lipoide EPC, lipoide SPC, dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), fosfolipón 100H, una fosfatidilcolina de soja hidrogenada, fosfolipón 90H y lipoide SPC-3. 5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la sustancia fosfolipídica activa en superficie se encuentra presente en la composición en una cantidad de entre 0,1% y 50%. 6. Utilización según la reivindicación 5, en la que la sustancia fosfolipídica activa en superficie se encuentra presente en la composición en una cantidad de entre 0,2% y 20%. 7. Utilización según la reivindicación 6, en la que la sustancia fosfolipídica activa en superficie se encuentra presente en la composición en una cantidad de entre 0,5% y 10 %. 8. Utilización según la reivindicación 5, en la que la sustancia fosfolipídica activa en superficie es el lipoide E80. 9. Utilización según la reivindicación 8, en la que la sustancia fosfolipídica lipoide E80 activa en superficie se encuentra presente en la composición en una cantidad de entre 0,5% y 15%. 10. Utilización según la reivindicación 8 ó 9, en la que la sustancia fosfolipídica lipoide E80 activa en superficie se encuentra presente en la composición en una cantidad de entre 0,5% y 10%. 11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que la sustancia fosfolipídica lipoide E80 activa en superficie se encuentra presente en la composición en una cantidad de entre 0,5% y 5%. 12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la composición comprende además un portador acuoso. 13. Utilización según la reivindicación 12, en la que el portador acuoso se selecciona de entre agua, agua estéril, agua tamponada o agua tamponada con fosfato. 14. Utilización según la reivindicación 12 ó 13, en la que la concentración de fenofibrato en el portador acuoso es de entre 0,1% p/p y 90% p/p. 15. Utilización según la reivindicación 14, en la que la concentración de fenofibrato en el portador acuoso es de entre 0,5% p/p y 50% p/p. 16. Utilización según la reivindicación 15, en la que la concentración de fenofibrato en el portador acuoso es de entre 1% p/p y 20% p/p. 17. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que las micropartículas presentan un tamaño de partícula medio inferior a 10 micrómetros. 18. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la que las micropartículas presentan un tamaño de partícula medio inferior a 0,5 micrómetros. 41   42   43   44

 

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