Procedimiento mejorado para partículas de fármaco insoluble en agua.

Procedimiento para la preparación de partículas pequeñas que contienen un fármaco escasamente soluble en agua,

fármaco escasamente soluble en agua que se funde sin descomposición a una temperatura en el intervalo de desde 37ºC hasta, pero no incluyendo, 100ºC, que comprende:

(a) mezclar a alta cizalladura una mezcla de un fármaco escasamente soluble en agua y una o más de una sustancia tensioactiva fosfolipídica en un portador acuoso en ausencia de un disolvente orgánico dentro de un primer intervalo de temperatura a o por encima del punto de fusión del fármaco escasamente soluble en agua para formar una suspensión calentada que contiene el fármaco en la que el fármaco está fundido;

(b) homogeneizar dicha suspensión calentada en un primer intervalo de presión y dentro de dicho primer intervalo de temperatura para formar un homogeneizado calentado que contiene el fármaco en el que el fármaco está fundido;

(c) enfriar dicho homogeneizado calentado hasta un segundo intervalo de temperatura por debajo de la temperatura de fusión del fármaco escasamente soluble en agua para formar un homogeneizado enfriado estable de manera transitoria que contiene el fármaco;

(d) aplicar un procedimiento energético de estabilización de partículas a dicho homogeneizado enfriado dentro de un segundo intervalo de temperatura por debajo del punto de fusión del fármaco y en un segundo intervalo de presión para formar una dispersión enfriada de partículas pequeñas estabilizadas que contienen el fármaco; y

(e) secar dicha dispersión enfriada para formar partículas pequeñas secas que contienen el fármaco escasamente soluble en agua.

Procedimiento mejorado para partïculas de fïrmaco insoluble en agua ANTECEDENTES DE LA INVENCIïN

La presente invenciïn se refiere a un procedimiento mejorado para la preparaciïn de partïculas pequeïas que contienen un fïrmaco escasamente soluble en agua que se funde sin descomposiciïn a una temperatura en el intervalo de desde 37ïC hasta, pero no incluyendo, 100ïC, y en particular a un procedimiento mejorado para la preparaciïn de partïculas pequeïas que contienen un fïrmaco escasamente soluble en agua que se funde sin descomposiciïn a una temperatura en el intervalo de desde 37ïC hasta, pero no incluyendo, 100ïC como una dispersiïn en un portador acuoso y como partïculas pequeïas secas que contienen un fïrmaco escasamente soluble en agua que se funde sin descomposiciïn a una temperatura en el intervalo de desde 37ïC hasta, pero no incluyendo, 100ïC.

Existe una necesidad crïtica en la industria farmacïutica y en otras industrias basadas en biologïa para formular sustancias insolubles en agua o escasamente solubles en agua ïtiles industrialmente dando lugar a formulaciones para administraciïn oral, inyectable, por inhalaciïn, oftïlmica y otras vïas de administraciïn. Las sustancias insolubles en agua o escasamente solubles en agua ïtiles industrialmente incluyen compuestos insolubles en agua o escasamente solubles en agua ïtiles biolïgicamente, agentes de obtenciïn de imïgenes, compuestos ïtiles farmacïuticamente y en particular fïrmacos insolubles en agua y escasamente solubles en agua para medicina humana y veterinaria.

Las micropartïculas de sustancias insolubles o escasamente solubles en agua son partïculas pequeïas que tienen diïmetros de desde nanïmetros hasta micrïmetros y se refieren a partïculas sïlidas de conformaciones irregulares, no esfïricas o esfïricas. Cuando las sustancias insolubles y escasamente solubles son sustancias ïtiles desde el punto de vista terapïutico y de diagnïstico, las formulaciones que las contienen como micropartïculas o partïculas pequeïas proporcionan algunas ventajas especïficas con respecto a partïculas de fïrmaco no micronizadas no formuladas. Estas ventajas incluyen biodisponibilidad oral mejorada de fïrmacos que se absorben escasamente a partir del tracto GI, desarrollo de formulaciones inyectables que actualmente sïlo estïn disponibles en forma farmacïutica oral, formulaciones inyectables menos tïxicas que se preparan actualmente con disolventes orgïnicos, liberaciïn sostenida de fïrmacos inyectables intramusculares que actualmente se administran a travïs de inyecciïn diaria o infusiïn constante, preparaciïn de formulaciïn oftïlmica, inhalada de fïrmacos que no podrïan formularse de otro modo para uso nasal u ocular, asï como otras ventajas.

La tecnologïa actual para administrar fïrmacos insolubles tal como se describe en las patentes estadounidenses n.os 5.091.188; 5.091.187 y 4.725.442 se centra en o bien (a) recubrir partïculas de fïrmaco pequeïas con sustancias tensioactivas que son fosfolïpidos naturales o sintïticos o bien (b) disolver el fïrmaco en un portador lipïfilo adecuado y formar una emulsiïn estabilizada con sustancias tensioactivas que son fosfolïpidos naturales o semisintïticos. Una de las caracterïsticas de estas formulaciones es que determinadas partïculas de fïrmaco en suspensiïn tienden a crecer a lo largo del tiempo debido al fenïmeno de disoluciïn y nueva precipitaciïn conocido como “maduraciïn de Ostwald”.

La patente estadounidense 5.145.684 da a conocer mïtodos para la preparaciïn y dispersiones de partïculas que consisten en principio activo cristalino que tiene una sustancia tensioactiva o modificadora de superficie adsorbida para mantener un tamaïo promedio de partïcula eficaz de menos de aproximadamente 400 nm. Sin embargo, el mïtodo requiere una etapa de molienda que puede dar como resultado que se aïadan impurezas a la formulaciïn a partir de medios de molienda fracturados.

Las patentes estadounidenses 5.470.583 y 5.336.507 dan a conocer mïtodos para la preparaciïn de nanopartïculas usando un fosfolïpido cargado como un modificador de punto de enturbiamiento.

La patente estadounidense 5.302.401 da a conocer composiciones y mïtodos para formar nanopartïculas con un modificador de superficie y un crioprotector absorbidos sobre las mismas.

La solicitud de patente internacional WO 99/39700 describe la preparaciïn de nanopartïculas submicrïnicas a partir de un principio farmacolïgicamente activo y un material compuesto que consiste en al menos una sustancia lipïdica y al menos una sustancia anfïfila usando homogeneizaciïn a alta presiïn para formar una microemulsiïn del material compuesto a una temperatura superior a la temperatura de fusiïn de al menos uno de los materiales que forman el material compuesto y en presencia de uno o mïs surfactantes acuosos como sustancias tensioactivas y enfriando luego la microemulsiïn para formar una dispersiïn de partïculas sïlidas.

La patente estadounidense 5.785.976 da a conocer un procedimiento de emulsionamiento acuoso calentado y enfriamiento para la preparaciïn de partïculas lipïdicas sïlidas. En este procedimiento, se funde un agente bioactivo o lïpido sïlido o una mezcla de agentes bioactivos o lïpidos sïlidos y se aïaden estabilizadores, es decir, sustancias tensioactivas, o bien al agente bioactivo o lïpido y a la fase acuosa o bien a la fase acuosa ïnicamente. La fase acuosa se calienta hasta la temperatura de la fusiïn antes del mezclado y puede contener estabilizadores, agentes de isotonicidad, sustancias tamponantes, crioprotectores y/o conservantes. Los agentes bioactivos y los compuestos lipïdicos fundidos pueden emulsionarse en la fase acuosa mediante homogeneizaciïn a alta presiïn. Entonces se deja enfriar la dispersiïn homogeneizada hasta que se forman partïculas sïlidas mediante recristalizaciïn de los agentes dispersados. Los fïrmacos u otras sustancias bioactivas que van a incorporarse en las partïculas pueden fundirse junto con los lïpidos o pueden disolverse, solubilizarse o dispersarse en el fundido lipïdico antes de un emulsionamiento mediante etapa de homogeneizaciïn.

La patente estadounidense 5.922.355 da a conocer un mïtodo para preparar micropartïculas de tamaïo submicrïnico mediante mïtodos de reducciïn del tamaïo de partïcula en los que se reduce el tamaïo de un material sïlido a lo largo de un periodo de tiempo mientras estï continuamente por debajo del punto de fusiïn del material o mediante precipitaciïn mientras las partïculas se estabilizan con fosfolïpidos como sustancias tensioactivas en combinaciïn con otros modificadores de superficie para controlar el crecimiento del tamaïo de partïcula y potenciar la estabilidad en almacenamiento. El uso de uno o mïs modificadores de superficie ademïs de un fosfolïpido proporciona valores de tamaïo medio de partïcula ponderado por volumen que son mucho mïs pequeïos que lo que puede lograrse usando el fosfolïpido sïlo sin el uso de una sustancia tensioactiva (surfactante) adicional con la misma entrada de energïa mientras se proporcionan composiciones resistentes al crecimiento del tamaïo de partïcula en almacenamiento. El fosfolïpido y el surfactante estïn ambos presentes en el momento de la reducciïn del tamaïo de partïcula.

En un aspecto, aunque es ventajoso en muchos casos usar formulaciones farmacïuticas particuladas en las que los tamaïos de partïcula se estabilizan mediante combinaciones de fosfolïpidos y modificadores de superficie segïn la patente estadounidense 5.922.355, en ocasiones es deseable producir formulaciones farmacïuticas o preformulaciones que se estabilizan mediante fosfolïpidos biocompatibles sin el uso de sustancias tensioactivas adicionales. Esto puede ser deseable, por ejemplo, cuando hay una necesidad posterior de modificar la composiciïn de una formulaciïn que contiene partïculas en una etapa tras la formaciïn de las partïculas tal como mediante la adiciïn de uno o mïs componentes adicionales que no son compatibles con modificadores de superficie adicionales que se ha demostrado que son beneficiosos en la patente estadounidense 5.922.355. En un aspecto, es deseable por tanto producir partïculas de fïrmaco estabilizadas mediante uno o mïs fosfolïpidos en ausencia de modificadores de superficie adicionales pero que muestren estabilidad potenciada frente al crecimiento de partïculas y que mantengan las partïculas de tamaïo submicrïnico y micrïnico en almacenamiento posterior como forma farmacïutica sïlida o en suspensiïn.

En otro aspecto, los mïtodos de reducciïn del tamaïo de partïcula tales como los dados a conocer en el documento estadounidense 5.922.355 en los que se reduce el tamaïo de... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparaciïn de partïculas pequeïas que contienen un fïrmaco escasamente soluble en agua, fïrmaco escasamente soluble en agua que se funde sin descomposiciïn a una temperatura en el intervalo de desde 37ïC hasta, pero no incluyendo, 100ïC, que comprende:

(a) mezclar a alta cizalladura una mezcla de un fïrmaco escasamente soluble en agua y una o mïs de una sustancia tensioactiva fosfolipïdica en un portador acuoso en ausencia de un disolvente orgïnico dentro de un primer intervalo de temperatura a o por encima del punto de fusiïn del fïrmaco escasamente soluble en agua para formar una suspensiïn calentada que contiene el fïrmaco en la que el fïrmaco estï fundido;

(b) homogeneizar dicha suspensiïn calentada en un primer intervalo de presiïn y dentro de dicho primer intervalo de temperatura para formar un homogeneizado calentado que contiene el fïrmaco en el que el fïrmaco estï fundido;

(c) enfriar dicho homogeneizado calentado hasta un segundo intervalo de temperatura por debajo de la temperatura de fusiïn del fïrmaco escasamente soluble en agua para formar un homogeneizado enfriado estable de manera transitoria que contiene el fïrmaco;

(d) aplicar un procedimiento energïtico de estabilizaciïn de partïculas a dicho homogeneizado enfriado dentro de un segundo intervalo de temperatura por debajo del punto de fusiïn del fïrmaco y en un segundo intervalo de presiïn para formar una dispersiïn enfriada de partïculas pequeïas estabilizadas que contienen el fïrmaco; y

(e) secar dicha dispersiïn enfriada para formar partïculas pequeïas secas que contienen el fïrmaco escasamente soluble en agua.

2. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 1, en el que el primer intervalo de temperatura es desde el punto de fusiïn del fïrmaco hasta 20ïC por encima del punto de fusiïn del fïrmaco.

3. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 1, en el que el segundo intervalo de temperatura es desde 4ïC hasta 20ïC y en el que el fïrmaco escasamente soluble en agua no estï fundido.

4. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 1, en el que el fïrmaco tiene un punto de fusiïn entre 50ïC y, pero no incluyendo, 100ïC.

5. Procedimiento para la preparaciïn de partïculas pequeïas que contienen un fïrmaco que comprende fenofibrato que comprende:

(a) mezclar a alta cizalladura una mezcla de fenofibrato y una sustancia fosfolipïdica en un portador acuoso en ausencia de un disolvente orgïnico dentro de un primer intervalo de temperatura a o por encima del punto de fusiïn del fenofibrato para formar una suspensiïn calentada en la que el fenofibrato estï fundido;

(b) homogeneizar dicha suspensiïn calentada en un primer intervalo de presiïn y dentro de dicho primer intervalo de temperatura para formar un homogeneizado calentado que contiene fenofibrato;

(c) enfriar dicho homogeneizado calentado hasta un segundo intervalo de temperatura por debajo de la temperatura de fusiïn del fenofibrato para formar un homogeneizado enfriado estable de manera transitoria que contiene fenofibrato;

(d) aplicar un procedimiento energïtico de estabilizaciïn de partïculas a dicho homogeneizado enfriado dentro de un segundo intervalo de temperatura por debajo de la temperatura de fusiïn del fenofibrato y en un segundo intervalo de presiïn para formar una dispersiïn enfriada de partïculas pequeïas que contienen fenofibrato, y

(e) secar dicha dispersiïn enfriada para formar partïculas pequeïas secas que contienen fenofibrato.

6. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 5, en el que al menos uno de la mezcla, suspensiïn calentada, homogeneizado calentado, homogeneizado enfriado y dispersiïn enfriada comprende ademïs un agente de carga.

7. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 6, en el que el agente de carga se selecciona del grupo que consiste en un monosacïrido, un disacïrido, un trisacïrido, sacarosa, lactosa, manitol, sorbitol, trehalosa, glicerol, dextrosa, fructosa, un azïcar, una pentosa, una hexosa, xilitol y mezclas de los mismos.

8. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 5, en el que el fosfolïpido se selecciona del grupo que consiste en dimiristoilfosfatidilglicerol, una lecitina de soja completamente hidrogenada que tiene un contenido mïnimo en fosfatidilcolina del 95% y mezclas de los mismos.

9. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 5, en el que el portador acuoso se selecciona del grupo que consiste en agua, agua estïril, agua para inyecciïn y agua tamponada con fosfato que tiene un pH de desde 4 hasta 10.

10. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 5, en el que el primer intervalo de presiïn es desde 2.000 hasta 30.000 psi.

11. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 5, en el que el segundo intervalo de presiïn es de 18.000 a 5.000 psi.

12. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 5, en el que las partïculas pequeïas que contienen el fïrmaco tienen un tamaïo promedio en el intervalo de desde 0, 1 hasta 2 micrïmetros.

13. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 12, en el que las partïculas pequeïas que contienen el fïrmaco tienen un tamaïo promedio en el intervalo de desde 0, 3 hasta 2 micrïmetros.

14. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 5, en el que el primer intervalo de temperatura es a o por encima del punto de fusiïn del fenofibrato.

15. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 14, en el que el primer intervalo de temperatura es desde el punto de fusiïn del fenofibrato hasta 20ïC por encima del punto de fusiïn del fenofibrato.

16. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 5, en el que el segundo intervalo de temperatura es por debajo del punto de fusiïn del fenofibrato.

17. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 5, en el que el segundo intervalo de temperatura es desde 4ïC hasta 40ïC y el fenofibrato no estï fundido.

18. Procedimiento segïn la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 5, en el que la dispersiïn enfriada se seca mediante secado por pulverizaciïn o mediante liofilizaciïn.