Un comprimido farmacéutico en el que los ingredientes activos se liberan a una velocidad controlada selectivamente en la primera porción del tracto gastrointestinal,

teniendo dicho comprimido una estructura de múltiples capas y comprendiendo:

a) una primera capa, que se hincha considerablemente y rápidamente en presencia de fluidos acuosos biológicos, dicho hinchamiento dando como resultado un incremento de al menos 50% del volumen total del comprimido cuando entra en contacto con el jugo gástrico, estando formada dicha capa por una mezcla granular comprimida de polímeros hidrófilos biocompatibles y al menos un polímero altamente hinchable seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona reticulada, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un peso molecular de hasta 150.000, carboximetilcelulosa sódica reticulada, carboximetilalmidón, carboximetilalmidón sódico, copolímero de metacrilato potásico/divinilbenceno, poli(alcoholes vinílicos), amilosa, amilosa reticulada, derivados de almidón, celulosa microcristalina y derivados de celulosa, alfa-, beta- y gamma-ciclodextrina y derivados de dextrina en general, sumando dichas sustancias 1% a 90% del peso de la capa;

b) una segunda capa, adyacente a la primera y que contiene el ingrediente activo, constituida por materiales poliméricos biodegradables y biocompatibles y otros adyuvantes, por lo que la formulación puede formarse mediante compresión y el ingrediente activo puede liberarse dentro de un intervalo de tiempo que puede predeterminarse mediante pruebas preliminares in vitro;

c) una tercera capa, formada mediante compresión y aplicada a la segunda capa, que comprende polímeros hidrófilos erosionables y/o gelificables y/o hinchables, y que inicialmente es impermeable al ingrediente activo, actuando como una barrera que modula la liberación del ingrediente activo contenido en la segunda capa adyacente, siendo opcionalmente dicha tercera capa idéntica a la primera capa en composición y características funcionales.

Un comprimido farmacéutico caracterizado por mostrar un gran incremento de volumen cuando entra en contacto con fluidos biológicos

Técnica anterior

El desarrollo de sistemas de liberación de ingredientes activos cada vez más preferidos, capaces de liberar los mismos de acuerdo con cinéticas de liberación y procedimientos adecuadamente diseñados para producir efectos medicinales óptimos, ha hecho últimamente un progreso considerable en la tecnología farmacéutica.

En comparación con las formas farmacéuticas convencionales, casi todos los sistemas de liberación controlada (o formas de depósito) contienen una cantidad de fármaco mucho mayor. Resulta que el número de administraciones diarias puede reducirse drásticamente y el esquema posológico simplificarse, es decir, en lugar de dos, tres o incluso más administraciones/día, una sola administración diaria de una forma farmacéutica (o sistema terapéutico) que contiene una dosis mucho mayor de ingrediente activo puede cumplir los requisitos diarios de fármaco.

Las preparaciones de este tipo se han usado durante mucho tiempo y pueden encontrarse fácilmente en el comercio: entre ellas, puede hacerse mención a cronoides, microcápsulas, comprimidos generalmente definidos como tipo de “liberación sostenida”, comprimidos revestidos entéricos y preparaciones más complejas, tales como matrices hidrófilas erosionables y/o hinchables. Se han desarrollado recientemente sistemas terapéuticos más sofisticados, tales como los llamados sistemas de "reservorio", los sistemas de "pulsar-tirar", bombas osmóticas ("OROS") según se divulga en la patente de EE. UU. Nº 4.160.020 (1979) . Los sistemas Geomatrix se divulgan en las patentes de EE. UU. Nº 4.839.177 (1989) y Nº 5.422.123 (1995) . Dichos sistemas terapéuticos se han estudiado a fondo y se han usado ampliamente en el campo farmacéutico.

EP-A-0598309 describe un sistema de aporte de fármacos, de múltiples capas, que comprende al menos una capa que se hincha y al menos una capa erosionable y/o soluble.

Actualmente, la mayoría de dichos nuevos sistemas pueden liberar el ingrediente activo contenido en los mismos a una velocidad constante (es decir, de acuerdo con cinéticas de orden cero) , hasta la liberación completa del mismo, independientemente del pH del tracto gastrointestinal. Resulta que dichos sistemas pueden encontrar una gran aplicación solo si los fármacos pueden ser absorbidos uniformemente en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, pueden surgir problemas graves cuando los ingredientes activos contenidos en dichos sistema exhiben una pequeña ventana de absorción en dicho tracto. En este caso, solo puede absorberse una cantidad extremadamente pequeña de ingrediente activo y, por lo tanto, producir la acción medicinal deseada, mientras que la mayoría del fármaco liberado no puede absorberse ya que, en algunas proporciones del tracto gastrointestinal, el sustrato que generalmente está destinado a la absorción es incapaz de dejar que el fármaco pase a través de las barreras biológicas.

En general, para una absorción de fármaco regular y prolongada, una formulación de liberación controlada debe liberar uniformemente el ingrediente activo en las diversas porciones del tracto gastrointestinal, incluyendo el intestino delgado y el intestino grueso. El conocimiento de las características biofarmacéuticas del ingrediente activo y del tiempo del tránsito gastrointestinal de la forma farmacéutica es de principal importancia para proporcionar formulaciones que aseguren los efectos medicinales deseados in vivo.

De hecho, la liberación controlada de ingredientes activos que exhiben una pequeña ventana de absorción en la primera porción del tracto gastrointestinal, es decir de sustancias que pueden absorberse más eficazmente solo en el estómago, el duodeno y en la primera porción del intestino delgado, origina una gran dificultad ya que dichos ingredientes activos han de liberarse solo en la porción capaz de absorberlos.

Sumario

La forma farmacéutica de la presente solicitud de patente está diseñada para una liberación controlada de los ingredientes activos que exhiben una pequeña ventana de absorción en la primera porción del tracto gastrointestinal, es decir de las sustancias que pueden ser absorbidas más eficazmente en el estómago, el duodeno y en la primera porción del intestino delgado o de ingredientes activos que ejercen su acción principalmente a nivel gástrico.

El comprimido reivindicado en la presente memoria consiste básicamente en tres o más capas, es decir a) una capa elaborada mediante compresión, que puede contener opcionalmente un ingrediente activo, que consiste generalmente en polímeros hidrófilos erosionables y/o gelificables y/o hinchables. Esta capa, además de actuar como una barrera para el control de la liberación de fármaco, se caracteriza porque puede hincharse rápidamente, es decir puede incrementar de volumen notablemente y rápidamente. Por otra parte, dicha capa puede tener propiedades bioadhesivas particulares que permiten la adhesión de la forma farmacéutica a la mucosa del tracto gastrointestinal o, mediante hinchamiento, también puede provocar la flotación de la forma farmacéutica sobre el jugo gástrico;

b) una capa que contiene el ingrediente activo que ha de administrarse. Esta capa, aplicada mediante compresión a la capa a) , está constituida por materiales poliméricos biodegradables y biocompatibles y otros adyuvantes, por lo que la formulación puede formarse mediante compresión, y el ingrediente activo puede liberarse en un intervalo de tiempo que puede predeterminarse mediante pruebas apropiadas in vitro;

c) una tercera capa aplicada mediante compresión a una de las capas susodichas. Dicha tercera capa, que opcionalmente puede contener ingredientes activos, consiste generalmente en polímeros hidrófilos erosionables y/o gelificables y/o hinchables, y actúa como una barrera, es decir es parcialmente impermeable al ingrediente activo contenido en la capa b) . Como se ilustrará con detalle en los ejemplos presentados posteriormente en la presente memoria, las capas a) y c) pueden tener una composición idéntica y características funcionales idénticas, es decir, pueden tener las propiedades de hinchamiento descritas bajo a) y, al mismo tiempo, las propiedades de modulación de la liberación de fármaco descritas bajo c) .

Una característica de la presente invención es que, debido al hinchamiento rápido y considerable de la capa a) y opcionalmente también de las capas c) and b) , la forma farmacéutica, mediante contacto con el jugo gástrico, sufre un incremento de volumen, lo que da como resultado un tiempo de permanencia incrementado de la misma a nivel gástrico. Resulta que la mayor parte de ingrediente activo contenido allí puede liberarse a una velocidad controlada en esta porción del tracto gastrointestinal, donde la eficacia de absorción es la más alta.

La forma farmacéutica reivindicada, diseñada para una liberación controlada de los ingredientes activos, es preferiblemente de conformación cilíndrica o lenticular y consiste en 3 o más capas, de las cuales al menos una contiene el ingrediente activo, mientras que la otra capa o capas generalmente no contienen ingredientes activos, sino que consisten en polímeros hidrófilos erosionables y/o gelificables y/o hinchables, bien solos o bien asociados con otros adyuvantes, por lo que dicha forma farmacéutica puede hincharse rápidamente.

La formulación de dichas capas también puede incluir sustancias poliméricas que permiten bien la bioadhesión de la forma farmacéutica al estómago o el tracto digestivo superior, o bien la flotación del comprimido en el jugo gástrico, lo que provoca un incremento en el tiempo de permanencia del comprimido en el estómago.

Al menos una de las dos capas, a) y c) , actúa como una barrera, es decir es parcialmente impermeable, durante un tiempo predeterminable, para el ingrediente activo contenido en la capa b) , y al menos una de las dos capas, a) y c) , se caracteriza porque puede hincharse rápidamente, es decir puede incrementar rápidamente de volumen, y tener propiedades bioadhesivas particulares que permiten el posicionamiento y la adhesión de la forma farmacéutica a la mucosa de la primera porción del tracto gastrointestinal.

De acuerdo con una realización adicional de la presente invención, el comprimido de tres capas consiste en la capa b) , que contiene una dosis de ingrediente activo, en la capa a) según se describe anteriormente,... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido farmacéutico en el que los ingredientes activos se liberan a una velocidad controlada selectivamente en la primera porción del tracto gastrointestinal, teniendo dicho comprimido una estructura de múltiples capas y comprendiendo:

a) una primera capa, que se hincha considerablemente y rápidamente en presencia de fluidos acuosos biológicos, dicho hinchamiento dando como resultado un incremento de al menos 50% del volumen total del comprimido cuando entra en contacto con el jugo gástrico, estando formada dicha capa por una mezcla granular comprimida de polímeros hidrófilos biocompatibles y al menos un polímero altamente hinchable seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona reticulada, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un peso molecular de hasta 150.000, carboximetilcelulosa sódica reticulada, carboximetilalmidón, carboximetilalmidón sódico, copolímero de metacrilato potásico/divinilbenceno, poli (alcoholes vinílicos) , amilosa, amilosa reticulada, derivados de almidón, celulosa microcristalina y derivados de celulosa, alfa-, beta- y gamma-ciclodextrina y derivados de dextrina en general, sumando dichas sustancias 1% a 90% del peso de la capa;

b) una segunda capa, adyacente a la primera y que contiene el ingrediente activo, constituida por materiales poliméricos biodegradables y biocompatibles y otros adyuvantes, por lo que la formulación puede formarse mediante compresión y el ingrediente activo puede liberarse dentro de un intervalo de tiempo que puede predeterminarse mediante pruebas preliminares in vitro;

c) una tercera capa, formada mediante compresión y aplicada a la segunda capa, que comprende polímeros hidrófilos erosionables y/o gelificables y/o hinchables, y que inicialmente es impermeable al ingrediente activo, actuando como una barrera que modula la liberación del ingrediente activo contenido en la segunda capa adyacente, siendo opcionalmente dicha tercera capa idéntica a la primera capa en composición y características funcionales.

2. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la primera capa que además se incrementa rápidamente en volumen exhibe propiedades de bioadhesión por las que el comprimido farmacéutico se mantiene en contacto con el epitelio de la primera porción del tracto gastroduodenal durante mucho tiempo.

3. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los ingredientes activos exhiben una ventana de absorción corta en el tracto gastrointestinal, es decir son absorbidos más eficazmente en el estómago, el duodeno y en la primera porción del intestino delgado.

4. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los ingredientes activos contenidos en el sistema ejercen su acción principalmente a nivel gastroduodenal y en la primera porción del intestino delgado.

5. El comprimido farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los ingredientes activos se seleccionan del grupo que consiste en prazosina, ketanserina, acetato de guanabenz, captopril, hidrocloruro de captopril, enalapril, maleato de enalapril, lisinopril, hidralazida, metildopa, hidrocloruro de metildopa, levodopa, carbidopa, benserazida, amlodipino, nitrendipino, nifedipino, nicardipino, verapamil, aciclovir, inosina, pranobex, tribavirina, vidarabina, zidovudina o AZT.

6. El comprimido farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los ingredientes activos contenidos en los sistemas son aquellos que ejercen una acción medicinal a nivel gástrico, seleccionados del grupo que consiste en hidróxido de aluminio, carbonato magnésico, óxido magnésico, sucralfato, carbenoxolona sódica, pirenzepina, loperamida, cimetidina, ranitidina, famotidina, misoprostol, omeprazol.

7. El comprimido farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las sustancias poliméricas usadas para preparar la segunda capa, que contiene el ingrediente activo, e hidrófilas y solubles y/o gelificables y/o erosionables y/o hinchables a una velocidad diferente en fluidos acuosos, se seleccionan del grupo que consiste en hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un peso molecular de 1.000 a 4.000.000, hidroxipropilcelulosa que tiene un peso molecular de 2.000 a 2.000.000, polímeros carboxivinílicos, quitosanos, mananos, galactomananos, gomas de xantano, carragenina y carragenanos, amilosa, ácido algínico, sus sales y derivados, pectinas, acrilatos, metacrilatos, copolímeros acrílicos/metacrílicos, polianhídridos, poliaminoácidos, copolímeros de metil-vinil-éteres/anhídrido maleico, poli (alcoholes vinílicos) , glucanos, escleroglucanos, carboximetilcelulosa y sus derivados, etilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona.

8. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dichas sustancias poliméricas suman 5% a 90% en peso y preferiblemente de 20% a 85% en peso

9. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un hinchamiento rápido de la capa

hinchable está favorecido por el uso de adyuvantes, clasificados como efervescentes, seleccionados del grupo que consiste en carbonatos y bicarbonatos de carbonato sódico y de otras sales, bien solos o bien en combinación con ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como ácidos cítrico, tartárico, adípico, ascórbico, capaces de provocar efervescencia en un medio acuoso.

10. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grosor de las capas de dicho comprimido puede variar de 0, 2 mm a 8 mm.

11. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la capa que contiene el ingrediente activo y las capas tipo barrera contienen además diluyentes, agentes aglutinantes, agentes deslizantes, agentes desintegrantes, agentes colorantes o lubricantes normalmente usados en el campo farmacéutico.

12. El comprimido farmacéutico en forma comprimida de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la penetración de agua y/o fluidos acuosos en las diversas capas se favorece al incluir en la formulación diluyentes hidrófilos, seleccionados del grupo que consiste en manitol, lactosa, almidón de origen diverso, sorbitol, xilitol, celulosa microcristalina, sílice coloidal.

13. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se usan diluyentes hidrófobos, tales como monoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, ceras y glicéridos mono-, bi-, y trisustituidos, cuando tiene que frenarse la penetración de agua y/o fluidos acuosos en las capas medicamentosas o tipo barrera.

14. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los adyuvantes usados para la preparación de dichas capas tipo barrera se seleccionan del grupo que consiste en monoestearato de glicerilo y uno de sus derivados, triglicéridos semisintéticos, glicéridos semisintéticos, aceite de ricino hidrogenado, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, glicerina, etilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, estearato magnésico, ácido esteárico, talco, benzoato sódico, ácido bórico, polioxietilenglicoles, sílice coloidal.

15. El comprimido farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los plastificantes usados para proporcionar dichas capas tipo barrera con la elasticidad requerida y para mejorar su compresibilidad, adhesión y cohesión se seleccionan del grupo que consiste en aceite de ricino hidrogenado, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico, ácidos grasos, glicéridos y triglicéridos como tales o diversamente sustituidos, polioxietilenglicoles y sus derivados que tienen un peso molecular que varía de 400 a 60.000.