Formulaciones de aerosol que comprenden formoterol en suspensión.

Formulación farmacéutica de aerosol para su uso en un inhalador de dosis medida (MDI) que comprende fumarato de formoterol dihidratado en suspensión,

un esteroide en disolución, un propelente y etanol, en la que el fumarato de formoterol dihidratado tiene un contenido de agua de aproximadamente el 4,8 al 4,28% en peso.

Formulaciones de aerosol que comprenden formoterol en suspensión

La presente invención se refiere a formulaciones de aerosol farmacéuticas que comprenden fumarato de formoterol dihidratado en suspensión, formulaciones que pueden dispensarse desde un dispositivo de inhalador de dosis medida con una buena uniformidad de dosis administrada y con una alta fracción de partículas finas. En particular, la invención se refiere a tales formulaciones que comprenden adicionalmente un esteroide en disolución. La invención también se refiere a un método para producir tales formulaciones.

Las formulaciones de inhalador de dosis medida (MDI) se conocen bien en la técnica. Consisten normalmente en suspensiones o disoluciones de un sustancia activa en un propelente o mezcla de propelentes, y contienen otros componentes opcionales tales como disolventes y tensioactivos y conservantes. Las formulaciones de MDI se almacenan en envases presurizados adecuados que se equipan con una válvula para permitir que una sustancia activa se dispense a demanda. Al igual que todos los productos terminados, están sujetas a revisión normativa en cuanto a su seguridad y eficacia antes de que puedan comercializarse para su uso en seres humanos. Sin embargo, a diferencia de productos orales o inyectables, que contienen normalmente una sola forma farmacéutica, una formulación de aerosol para su uso en un MDI puede contener dosis múltiples, por ejemplo decenas o incluso centenas de dosis en un solo envase, y cada uno de éstos debe administrarse con una dosis administrada uniforme y uniformidad de tamaño de partícula fiable. Además, las formulaciones de MDI deben poder administrar dosis uniformemente incluso tras periodos de almacenamiento prolongados, por ejemplo de 2 a 3 años, en condiciones rigurosas de temperatura y humedad con el fin de simular todas las maneras de condiciones de uso de los pacientes.

El fumarato de formoterol dihidratado ha demostrado ser un material particularmente recalcitrante de formular. Cuando se formula como partículas suspendidas en formulaciones de aerosol, las partículas son propensas a la aglomeración y a formar sedimentos que no son fácilmente redispersables. Además, las partículas se adhieren a menudo a la superficie interna tanto de recipientes como de válvulas. Como resultado, tales formulaciones presentan a menudo una dosificación irregular.

El documento US 6.54.488 aborda la formulación de fumarato de formoterol como única sustancia activa en formulaciones de aerosol en suspensión en MDI. Esta referencia describe dificultades en la formulación de formoterol, en particular el problema de deposición de las partículas suspendidas en recipientes y válvulas que conduce a una escasa reproducibilidad de dosis. A menudo, es necesario añadir agentes tensioactivos u otros adyuvantes a tales formulaciones para contrarrestar estos problemas. Sin embargo, debido a que la mayoría de propelentes aceptables son malos disolventes para estos tensioactivos y otros adyuvantes, es necesario usar codisolventes polares para ayudar en su disolución. Se han empleado diversos codisolventes polares, pero el etanol es un codisolvente particularmente útil a este respecto. A pesar de los beneficios que puede conferir el etanol a formulaciones en suspensión, debe tenerse cuidado de garantizar que no se añade demasiado etanol con el fin de evitar determinados efectos indeseados asociados con su uso. De hecho, el documento US 6.54.488 informa al experto de que formulaciones que contienen un HFA y etanol son sumamente sensibles a la cantidad de etanol empleada. No obstante, el documento `488 enseña que si se emplea etanol en pequeñas cantidades, es decir hasta el 5% y preferiblemente a cantidades inferiores, es decir del 1,5% al 3,5% en peso, pueden formarse formulaciones en suspensión de formoterol que no muestran sustancialmente ningún crecimiento del tamaño de partícula o cambio de la morfología cristalina del fármaco. Además, tales formulaciones son redispersables, y tras la redispersión no se floculan tan rápidamente como para impedir una dosificación reproducible del fármaco.

El documento US 6.12.752 da a conocer formulaciones de aerosol medicinales del esteroide, ciclesonida. Se menciona que la ciclesonida se emplea ventajosamente como disolución en FIFA y etanol. El etanol se proporciona para garantizar que el agente activo se disuelve completamente y por tanto se añade en cantidades relativamente altas. Por consiguiente, aunque esta referencia da a conocer que el etanol puede estar presente en cantidades del 3 al 25%, el nivel preferido es del 8% y todos los ejemplos usan el 5% o más, de hecho, la mayoría emplean el 2% de etanol.

Ambas de estas referencias de la técnica anterior emplean etanol como excipiente estabilizante. Sin embargo, lo usan por motivos diferentes, y los niveles preferidos enseñados en una referencia parecerían incompatibles para formular la sustancia activa en la otra referencia. La técnica enseña que cantidades estabilizantes de etanol útiles en formulaciones en suspensión de formoterol pueden no ser apropiadas u óptimas para otras sustancias activas que pueden formularse de otro modo de manera útil en combinación con formoterol.

El solicitante ha encontrado ahora un método alternativo de estabilización de suspensiones de aerosol de fumarato de formoterol dihidratado. Además, el método puede emplearse para formar formulaciones estables aunque pueden contener, adicionalmente, un esteroide en disolución.

Por consiguiente, la invención proporciona en un primer aspecto una formulación farmacéutica de aerosol para su

uso en un inhalador de dosis medida (MDI) que comprende fumarato de formoterol dihidratado en suspensión, un propelente y etanol, en la que se proporciona el fumarato de formoterol dihidratado como partículas suspendidas que tienen un contenido de agua de aproximadamente el 4,8 al 4,28%, más particularmente del 4,5 al 4,28% en peso.

La invención proporciona en un segundo aspecto una formulación farmacéutica de aerosol para su uso en un inhalador de dosis medida (MDI) que comprende fumarato de formoterol dihidratado en suspensión y un esteroide en disolución, un propelente y etanol, en la que se proporciona el fumarato de formoterol dihidratado como partículas suspendidas que tienen un contenido de agua de aproximadamente el 4,8 al 4,28%, más particularmente del 4,5 al 4,28% en peso.

Las formulaciones según la presente invención pueden llenarse en recipientes para formar suspensiones sumamente estables para su uso en dispositivos de MDI. Las formulaciones no presentan sustancialmente ningún crecimiento de partículas o cambio de morfología de las partículas suspendidas. Tampoco existe, o no existe sustancialmente, ningún problema de deposición de las partículas suspendidas sobre la superficie o bien de recipientes o bien de válvulas, y así las formulaciones pueden descargarse desde un dispositivo de MDI adecuado con alta uniformidad de dosis administrada.

Las formulaciones de la presente invención cumplen los requisitos de los compendios en cuanto a uniformidad de dosis administrada tal como se expone, por ejemplo en la Farmacopea de Estados Unidos y la Farmacopea Europea. Por ejemplo, las formulaciones de la presente invención cumplen el requisito expuesto en USP26-NF21 capítulo <61 > "Uniformidad de dosis administrada". De hecho, las formulaciones parecen ser tan estables que pueden incluso cumplir los requisitos de uniformidad de dosis administrada relativamente más rigurosos expuestos en el actual borrador de la guía de la FDA, publicada por el CDER en octubre de 1998.

Por consiguiente, la invención proporciona en un tercer aspecto una formulación farmacéutica en suspensión de aerosol para su uso en un inhalador de dosis medida (MDI) que comprende fumarato de formoterol dihidratado en suspensión, y opcionalmente un esteroide en disolución, un propelente y etanol, en la que se proporciona el fumarato de formoterol dihidratado como partículas suspendidas que tienen un contenido de agua de aproximadamente el 4,8 al 4,28%, más particularmente del 4,5 al 4,28% en peso, y en la que la formulación puede dispensarse desde un MDI para proporcionar una dosis administrada de fumarato de formoterol dihidratado que tiene una varianza no mayor de +/- 25% de la dosis administrada media cuando la formulación se almacena a 25 grados centígrados y el 6% de humedad relativa (hr), más particularmente 4 grados centígrados y el 75% de hr durante hasta 6 meses, por ejemplo 1, 3 y 6 meses.

Aún más, la dosis administrada de las formulaciones contiene una alta fracción de partículas finas, es decir partículas que pueden penetrar en el pulmón profundo, que tienen por ejemplo un diámetro de menos de aproximadamente... [Seguir leyendo]

Formulación farmacéutica de aerosol para su uso en un inhalador de dosis medida (MDI) que comprende fumarato de formoterol dihidratado en suspensión, un esferoide en disolución, un propelente y etanol, en la que el fumarato de formoterol dihidratado tiene un contenido de agua de aproximadamente el 4,8 al 4,28% en peso.

Formulación farmacéutica en suspensión de aerosol según la reivindicación 1, que comprende fumarato de formoterol dihidratado en suspensión, un esteroide en disolución, un propelente y etanol, en la que el fumarato de formoterol dihidratado tiene un contenido de agua de aproximadamente el 4,8 al 4,28% en peso y en la que la formulación puede dispensarse desde un MDI para proporcionar una dosis administrada de fumarato de formoterol dihidratado que tiene una varianza no mayor de +/- 25% de la dosis administrada media cuando la formulación se almacena a 4°C y el 75% de humedad relativa durante hasta 6 meses.

Formulación farmacéutica en suspensión de aerosol según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende fumarato de formoterol dihidratado en suspensión, un esteroide en disolución, un propelente y etanol, en la que el fumarato de formoterol dihidratado tiene un contenido de agua de aproximadamente el 4,8 al 4,28% en peso, en la que la formulación puede dispensarse desde un MDI para proporcionar una dosis administrada de fumarato de formoterol dihidratado con una fracción de partículas finas del 3 al 7%.

Formulación farmacéutica en suspensión de aerosol según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende fumarato de formoterol dihidratado en suspensión, un esteroide en disolución, un propelente y etanol, en la que el fumarato de formoterol dihidratado tiene un contenido de agua de aproximadamente el 4,8 al 4,28% en peso y se proporciona como partículas suspendidas en el propelente y disolvente, y en la que la formulación puede dispensarse desde un MDI para proporcionar una dosis administrada del esteroide que tiene una varianza de no más de +/- 25% de la dosis administrada media cuando la formulación se almacena a 4°C y el 75% de humedad relativa durante hasta 6 meses.

Formulación farmacéutica en suspensión de aerosol según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende fumarato de formoterol dlhldratado en suspensión, un esteroide en disolución, un propelente y etanol, en la que el fumarato de formoterol dihidratado tiene un contenido de agua de aproximadamente el 4,8 al 4,28% en peso, y en la que la formulación puede dispensarse desde un MDI para proporcionar una dosis administrada de esteroide que contiene una fracción de partículas finas del 3% al 7%.

Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el esteroide se selecciona del grupo que consiste en budesonida, ciclesonida, mometasona, fluticasona, beclometasona, flunisolida, loteprednol, triamcinolona, amilorida, rofleponida y una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de estos compuestos activos, seleccionados de furoato de mometasona, dipropionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, acetónido de triamcinolona y acetato de flunisolida.

Formulación según la reivindicación 6, en la que el esteroide es ciclesonida.

Formulación según la reivindicación 7, en la que la ciclesonida está presente en una cantidad del ,5 al 2% en peso de la formulación.

Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fumarato de formoterol dihidratado está presente en una cantidad del ,1 al ,1% en peso de la formulación.

Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene una cromona seleccionada del grupo que consiste en una sal farmacéuticamente aceptable de ácido cromogllcínlco, nedocromilo y mezclas de los mismos.

Formulación según la reivindicación 1, en la que la cromona está presente en la formulación en una cantidad del ,1 al 1%.

Formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el propelente se selecciona del grupo que consiste en fluoroclorocarburos tales como tricloromonofluorometano (F11),

diclorodifluorometano (F12), monoclorotrifluorometano (F13), dicloromonofluorometano (F21),

monoclorodifluorometano (F22), monocloromonofluorometano (F31), 1,1,2-tricloro-1,2,2-trifluoroetano

(F113), 1,2-dicloro-1,1,2,2-tetrafluoroetano (F114), 1-cloro-1,1,2,2,2-pentafluoroetano (F115); 2,2-dicloro- 1,1,1-trifluoroetano (F123), 1,2-dicloro-1,1,2-trifluoroetano (F123a), 2-cloro-1,1,1,2-tetrafluoroetano (F124), 2-cloro-1,1,2,2-tetrafluoroetano (F124a), 1,2-dicloro-1,1-difluoroetano (F132b), 1-cloro-1,2,2-trifluoroetano (F133), 2-cloro-1,1,1-trifluoroetano (F133a), 1,1-dicloro-1-fluoroetano (F141b) y 1-cloro-1,1-difluoroetano (F142b), aléanos tales como propano, butano e isobutano, aléanos fluorados tales como octafluoropropano