Formulaciones de dosificación oral de liberación controlada que comprenden un núcleo y una o más capas de barrera.

Una formulación de dosificación oral sólida de liberación controlada multicapa que comprende

(a) un núcleo que comprende uno o más principios activos y uno o más materiales entéricos;

y

(b) dos o más capas de barrera, una por encima del núcleo y una por debajo del núcleo, que comprende uno o más polímeros hinchables, erosionables, o gelificables; y

en la que, después de la administración a un sujeto, el principio activo se libera con un aumento de la tasa de liberación como respuesta a los cambios en el pH a medida que la formulación de dosificación desciende por el tracto GI.

Formulaciones de dosificación oral de liberación controlada que comprenden un núcleo y una o más capas de barrera Campo de la invención La presente invención se encuentra generalmente en el campo de formulaciones de liberación controlada o modificada de principios farmacéuticamente activos.

Antecedentes de la invención Una formulación de liberación controlada es una composición farmacéutica capaz de liberar un fármaco a una tasa predeterminada y/o en un momento predeterminado después de la administración para mantener una actividad farmacológica deseable durante un cierto periodo de tiempo deseable. Tales preparaciones proporcionan una administración de un fármaco al organismo durante un periodo de tiempo predeterminado o en un sitio de absorción predeterminado y por lo tanto mantienen los niveles de fármaco en un intervalo terapéutico durante periodos de tiempo más largos que los convencionales, por ejemplo formulaciones de liberación inmediata.

Las formas de dosificación que comprenden un núcleo que contiene un fármaco disperso en materiales que controlan la liberación son un medio popular para producir formulaciones de liberación controlada. Los materiales usados más habitualmente para este fin son materiales hidrófilos, por ejemplo, polímeros hidrófilos que se hinchan y gelifican al entrar en contacto con un medio fisiológico. Cuando una forma de dosificación se expone a un medio fisiológico, la periferia comenzará a hidratarse y formará una matriz de gel. A medida que el medio sigue penetrando la forma de dosificación, el espesor de la matriz de gel aumenta. La liberación del fármaco se produce por difusión a través de la matriz y/o por la erosión de la matriz. Se puede producir una diversidad de perfiles de liberación deseables seleccionando cuidadosamente el material hidrófilo y las dimensiones y geometría de las composiciones en forma de dosificación. Sin embargo, con el tiempo, a medida que el espesor de la matriz de gel aumenta, la concentración de fármaco en la forma de dosificación disminuye, el área superficial de la forma de dosificación disminuye y como resultado la tasa de liberación disminuye.

Para muchos principios activos, la tasa o alcance de absorción no es lineal a medida que el principio pasa a través del tracto GI. Muchos principios activos presentan las denominadas ventanas de absorción. Una ventana de absorción es un término dado a una zona o región del tracto GI en la que un fármaco se absorbe de manera más eficaz, o a una tasa más elevada en comparación con otras regiones del tracto GI. Algunos principios activos son más propensos a la degradación o metabolismo en ciertas regiones del tracto GI que otros. Como tal, sería beneficioso si una forma de dosificación de liberación controlada pudiera administrar el fármaco casi exclusivamente a una ventana de absorción en particular para un principio activo dado, o preferentemente evitar o reducir la tasa de liberación en zonas del tracto GI en las que la degradación o metabolismo de un principio activo es elevada. Además, la capacidad para administrar un principio activo a la ventana de absorción puede aumentar la eficacia de las sustancias farmacológicas y/o disminuir o eliminar los efectos secundarios adversos.

Existe una necesidad de proporcionar una forma de dosificación de liberación controlada que, tras la administración, libera un principio activo inicialmente a una tasa lenta, pero que aumenta con el tiempo, con el fin de liberar un fármaco desde la forma de dosificación principalmente a la región inferior del tracto GI. En particular, existe una necesidad de proporcionar una forma de dosificación que proporcione tasas de liberación de fármaco más lentas a niveles de pH inferiores a aproximadamente 5, 5 y una mayor velocidad de liberación a niveles de pH más elevados.

Por lo tanto, un objeto de la invención es proporcionar formulaciones de liberación controlada que retarden la administración de uno o más principios activos hasta que la formulación alcance la ventana de absorción, y métodos para preparar y usar las mismas.

Un objeto de la invención es proporcionar una forma de dosificación de liberación controlada que, después de su administración, libera un principio activo inicialmente a una tasa lenta y cuya tasa aumenta en el tiempo, para liberar un fármaco de la forma de dosificación principalmente a la región inferior del tracto GI.

Sumario de la invención En el presente documento se describen formulaciones de liberación controlada de un principio activo, y métodos para prepararlas y usos de las mismas. En una realización, la formulación contiene un núcleo que contiene un principio activo y un material entérico, opcionalmente un material hidrófilo y, opcionalmente una o más capas de barrera. La formulación se puede administrar en cualquier forma de dosificación oral sólida tal como comprimido o comprimido encapsulado. En una realización, la formulación de liberación controlada es un comprimido que contiene un núcleo que contiene un bloqueador de los canales de calcio de dihidropiridina, tal como nisoldipina, y un material entérico, y al menos una capa de barrera por encima o por debajo de la capa central que contiene uno o más materiales poliméricos que se pueden erosionar, hinchar y/o gelificar. La concentración del material entérico en el

núcleo es de aproximadamente un 0, 1 % a aproximadamente un 20 % en peso, preferentemente aproximadamente de un 1 % a un 15 %, más preferentemente aproximadamente un 5 % a un 10 % en peso de la composición. La concentración de uno o más polímeros en la capa o capas de barrera es de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 90 % en peso de la capa de barrera, preferentemente de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 90 % en peso de la barrera. En una realización preferente, el comprimido es una comprimido tricapa que contienen un núcleo, y dos capas de barrera, una por encima del núcleo y otra por debajo. Las capas de barrera pueden tener composición y espesor iguales o diferentes. El núcleo y/o las capas de barrera pueden contener uno o más aditivos, excipientes, o vehículos farmacéuticamente aceptables.

El núcleo puede contener uno o más materiales poliméricos que modulan (es decir, ralentizan y/o aceleran) la liberación del principio activo. La concentración del material polimérico es de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 95 % en peso. La capa central y/o las capas de barrera también pueden contener uno o más adyuvantes, que, en combinación con los materiales poliméricos, modulan adicionalmente la liberación del principio activo. La concentración del adyuvante o adyuvantes es de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 %

en peso de las composiciones, preferentemente de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 15 % en peso de la composición.

La formulación puede estar revestida con uno o más revestimientos de liberación modificados, que modulan adicionalmente la liberación del principio activo desde el núcleo. Tales revestimientos incluyen revestimientos de liberación inmediata, revestimientos para enmascarar el sabor, revestimientos entéricos, revestimientos de liberación sostenida o prolongada, y revestimientos de liberación retardada. Las formas de dosificación también se pueden revestir por razones estéticas tales como para transmitir un color a la forma de dosificación o para aplicar un acabado de superficie a la forma de dosificación.

La forma de dosificación, después de la administración un sujeto, libera el principio activo con un aumento de la tasa de liberación como respuesta a los cambios en el pH a medida que la formulación de dosificación desciende por el tracto GI.

Descripción detallada de la invención I. Definiciones Como se usa en el presente documento, la expresión "material entérico" se refiere a un material que por lo general se usa en revestimientos entéricos. Algunos materiales entéricos son prácticamente insolubles a los niveles de pH

ácido encontrados en el estómago, pero son cada vez más solubles a los niveles de pH más elevados encontrados en el tracto intestinal.

"Revestimiento para enmascarar el sabor", como se usa en el presente documento, se refiere a un revestimiento que depende del pH que es insoluble en la boca pero se disuelve en el pH ácido del estómago.

"Revestimiento de liberación prolongada", como se usa en el presente documento, se refiere a una sustancia independiente del pH que actuará como una barrera para controlar la difusión del fármaco desde su complejo de núcleo en los fluidos gastrointestinales.

"Revestimiento de liberación retardada", como se usa en el presente documento, se refiere a un... [Seguir leyendo]

1. Una formulación de dosificación oral sólida de liberación controlada multicapa que comprende

(a) un núcleo que comprende uno o más principios activos y uno o más materiales entéricos; y

(b) dos o más capas de barrera, una por encima del núcleo y una por debajo del núcleo, que comprende uno o más polímeros hinchables, erosionables, o gelificables; y

en la que, después de la administración a un sujeto, el principio activo se libera con un aumento de la tasa de liberación como respuesta a los cambios en el pH a medida que la formulación de dosificación desciende por el tracto GI.

2. La formulación de la reivindicación 1, en la que el uno o más principios activos se selecciona entre el grupo que consiste en agentes hipnóticos, sedantes, tranquilizantes, anticonvulsivos, relajantes musculares, analgésicos, antiinflamatorios, anestésicos, antiespasmódicos, agentes antiúlcera, antiparasitarios, antimicrobianos, antifúngicos, agentes cardiovasculares, diuréticos, citostáticos, agentes antineoplásicos, agentes antivirales, agentes antiglaucoma, antidepresivos, simpaticomiméticos, hipoglicémicos, agentes de diagnóstico, antitusivos, energizantes físicos, agentes anti-Parkinson, anestésicos locales, contractores musculares, antimaláricos, agentes hormonales, anticonceptivos, anoréxicos, antiartríticos, antidiabéticos, antihipertensivos, antipiréticos, anticolinérgicos, broncodilatadores, sistema nervioso central, inotrópicos, vasodilatadores, vasoconstrictores, descongestivos, antianémicos, suplemento de electrolitos, germicidas, parasimpaticolíticos, parasimpaticomiméticos, antieméticos, psicoestimulantes, vitaminas, betabloqueantes, bloqueantes de H-2, agonistas beta-2, rubefacientes, agentes de modificación de la coagulación, estimulantes, antihormonas, antagonistas de fármacos, agentes reguladores de lípidos, uricosúricos, glucósidos cardiacos, cornezuelo de centeno y derivados del mismo, expectorantes, relajantes musculares, antihistamínicos, purgantes, materiales de contraste, agentes radiofarmacéuticos, agentes de formación de imágenes, agentes antialérgicos, y combinaciones de los mismos.

3. La formulación de la reivindicación 1, en la que la concentración del uno o más principios activos es de aproximadamente un 0, 1 % a aproximadamente un 90 % en peso de la composición, de aproximadamente un 0, 5 % a aproximadamente un 20 % en peso de la composición, o de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 10 % en peso de la composición.

4. La formulación de la reivindicación 1, en la que el uno o más materiales entéricos se selecciona entre el grupo que consiste en ftalato acetato de celulosa, alginatos, resinas acrílicas solubles en álcali, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, copolímeros de metacrilato-ácido metacrílico, acetato ftalato de polivinilo, copolímeros de estirol y ácido maleico, y combinaciones de los mismos.

5. La formulación de la reivindicación 1, en la que la concentración del uno o más materiales entéricos es de aproximadamente un 0, 1 % a aproximadamente un 20 % en peso de las composiciones, de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 15 % en peso de la composición, o de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 10 % en peso de la composición.

6. La formulación de la reivindicación 1, en la que el núcleo o capa central comprende adicionalmente uno o más materiales poliméricos no entéricos que modulan la liberación del uno o más principios activos.

7. La formulación de la reivindicación 6, en la que el uno o más materiales poliméricos no entéricos se seleccionan entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona reticulada, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica reticulada, carboximetil almidón, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, poliésteres, polianhídridos, copolímeros de polimetilviniléter/anhídrido, copolímero de metacrilato potásicodivinilbenceno, alcoholes de polivinilo, glucano, escleroglucano, manano, almidón y derivados de los mismos , betaciclodextrinas, derivados de ciclodextrina que contienen cadenas poliméricas lineales y/o ramificadas, y combinaciones de los mismos.

8. La formulación de la reivindicación 7, en la que el uno o más materiales poliméricos que modulan la liberación del uno o más principios activos están presentes en una concentración de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 90 % en peso del núcleo, o de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 45 % en peso del núcleo.

9. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el uno o más principios activos es un bloqueador de los canales de calcio.

10. La formulación de la reivindicación 1, en la que en uno o más polímeros hinchables, erosionables, o gelificables se seleccionan entre el grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros de carboxivinilo; alcoholes de polivinilo; glucanos, escleroglucanos; mananos; xantanos; alginatos y derivados de los mismos; polianhídridos; poliaminoácidos; copolímeros de metilviniléter/anhídrido maleico; carboximetilcelulosa y derivados de los mismos; etilcelulosa, metilcelulosa, y otros derivados celulósicos; y combinaciones de los mismos.

11. La formulación de la reivindicación 1, en la que la concentración de uno o más polímeros hinchables, erosionables, o gelificables es de aproximadamente un 5 % y a aproximadamente un 90 % en peso de la capa o capas de barrera o de aproximadamente un 25 % y a aproximadamente un 75 % en peso de la capa o capas de barrera.

12. La formulación de la reivindicación 11, en la que el polímero es hidroxipropilmetilcelulosa.

13. La formulación de la reivindicación 1, en la que el núcleo y/o la capa de barrera comprende adicionalmente uno o más excipientes seleccionados entre el grupo que consiste en agentes plastificantes, diluyentes, aglutinantes,

lubricantes, tensioactivos, agentes que modifican el pH, antiadherentes, disgregantes, cargas, pigmentos, colorantes, agentes estabilizantes, agentes saborizantes, sustancias de deslizamiento, y combinaciones de los mismos.

14. La formulación de la reivindicación 1, en la que la formulación está en forma de un comprimido o comprimido 15 encapsulado.

15. La formulación de la reivindicación 1, en la que la capa central y/o la capa de barrera comprende adicionalmente uno o más adyuvantes que modulan adicionalmente la liberación del principio activo seleccionados entre el grupo que consiste en monoestearato de glicerilo, derivados de triglicérido, glicéridos semisintéticos, aceite de ricino hidrogenado, palmitoestearato de glicerilo, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, glicerol, etilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, benzoato sódico, ácido bórico, polioxietilenglicoles, sílice coloidal, y combinaciones de los mismos.

16. La formulación de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente uno o más materiales de revestimiento que 25 modulan la liberación del principio activo.

17. La formulación de la reivindicación 16, en la que el uno o más materiales de revestimiento se seleccionan entre el grupo que consiste en revestimientos de liberación inmediata, revestimientos para enmascarar el sabor, revestimientos de liberación sostenida, revestimientos entéricos, revestimientos de liberación retardada, y

combinaciones de los mismos.

18. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para uso en el tratamiento de un trastorno cardiovascular.