Formulaciones medicinales en aerosol mejoradas.

Formulación de suspensión medicinal en aerosol para administración por MDI,

que comprende:

a) fumarato de formoterol micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

b) propionato de fluticasona micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

c) una cantidad subterapéutica de un excipiente eliminador de humedad que comprende cromolín sódico; y

d) un propelente de HFA;

en la que (a), (b) y (c) y sus respectivas cantidades relativas se seleccionan de tal manera que se asocian para formar flóculos que tienen la misma densidad promedio que la del propelente de HFA ± 0,2 g/cm3.

Formulaciones medicinales en aerosol mejoradas

La presente invención se refiere a formulaciones medicinales en aerosol para su uso con inhaladores de dosis medida presurizados (abreviados pMDI o MDI, pressurised metered dose inhalers), y especialmente formulaciones medicinales en aerosol mejoradas adecuadas para la administración en aerosol.

Los fármacos para el tratamiento de enfermedades y trastornos respiratorios, tales como agonistas (52 y anticolinérgicos, corticosteroides, antialérgicos y otros, se administran frecuentemente a los pulmones directamente por medio de inhalación. La administración por medio de inhalación puede aumentar el índice terapéutico y reducir los efectos secundarios de los fármacos en comparación con la administración por otras vías, tal como por vía oral o por vía intravenosa. La administración mediante inhalación puede ser en forma de o bien polvos secos o bien formulaciones en aerosol que se inhalan por el paciente o bien a través del uso de un dispositivo de inhalación o bien como un pulverizador.

Los MDI son dispositivos conocidos para la administración de formulaciones medicinales en aerosol al tracto respiratorio a través de la inhalación por el paciente. El término MDI se usa para describir un inhalador de dosis medida, del cual una unidad convencional comprende un cartucho lleno de la formulación medicinal, una válvula dosificadora del fármaco y una boquilla. El MDI puede activarse selectivamente por el usuario para administrar dosis individuales sucesivas de fármaco mediante el accionamiento de la válvula dosificadora, de tal manera que se expulsa una dosis de la formulación dosificada con precisión por medio de la boquilla accionadora para la administración en el tracto respiratorio del paciente.

Las formulaciones para MDI son un método de administración ventajoso por muchos motivos, incluyendo que administran el fármaco instantáneamente y no dependen de la capacidad de inhalación del usuario. Esto es particularmente importante cuando se considera el tipo de estado que va a tratarse con el fármaco, tal como un ataque de asma. Puesto que los dispositivos de MDI contienen habitualmente una cantidad suficiente de la formulación medicinal para múltiples dosis unitarias, es importante que la formulación sea tal que pueda usarse satisfactoria y repetidamente con un dispositivo de MDI. La formulación debe administrarse de una manera fiable y en la dosis calculada correctamente. La formulación también debe cumplir con los requisitos de calidad, estabilidad y robustez farmacéutica expuestos por organismos reguladores.

Los MDI usan normalmente un propelente para expulsar gotitas o partículas de la formulación como un aerosol, que contiene el fármaco, al tracto respiratorio.

Durante mucho tiempo los gases propelentes usados fueron clorofluorohidrocarburos que se denominan comúnmente freones o CFC, tales como CCbF (freón 11 o CFC-11), CCI2F2 (freón 12 o CFC-12) y CCCIF2-CCIF2 (freón 114 o CFC-114). Sin embargo se ha descubierto que estos propelentes de CFC son particularmente dañinos para el medio ambiente y su producción y, en el momento de la redacción, su uso en formulaciones medicinales están retirándose progresivamente. Por tanto se buscó un propelente alternativo que fuera seguro para su uso con fármacos administrados por inhalación.

Se han propuesto, como gases propelentes alternativos, hidrofluoroalcanos (HFA), también conocidos como hidrofluorocarburos (HFC), porque no contienen cloro y se considera que son menos destructivos para la atmósfera. En particular se ha encontrado que 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) son buenos propelentes de remplazo para los propelentes de CFC y se han propuesto varias formulaciones farmacéuticas en aerosol que usan estos propelentes.

Las formulaciones administradas por medio de los MDI pueden estar en forma de disoluciones o suspensiones. En formulaciones de suspensión el fármaco se fabrica como un polvo de partículas finas que luego se suspende en un propelente licuado o combinación de propelentes. La formulación de suspensión puede almacenarse en un cartucho sellado con suficiente presión para mantener el propelente en forma líquida. Por ejemplo, la presión de vapor para una formulación de HF A227 puede ser normalmente de alrededor de 1,96 bar a 2C, 3,9 bar a 22C y 7,3 bar a 4eC. En formulaciones en disolución el fármaco se solubiliza en la fase de propelente licuado. Cuando se acciona la válvula dosificadora, se administra una dosis en gotitas finas rápidamente desplegadas.

Se prefieren habitualmente formulaciones de suspensión debido a la estabilidad química generalmente mejorada de las partículas suspendidas en comparación con fármacos solubilizados. Se conocen en la técnica problemas de estabilidad asociados con la degradación química de los compuestos farmacológicos solubilizados.

Para que una formulación medicinal sea adecuada para su uso con un dispositivo de MDI, el tamaño de partícula del aerosol desplegado debe ser lo suficientemente pequeño como para que pueda inhalarse en los pulmones de los usuarios, ya sea un adulto, un niño o una persona mayor/enferma. Por tanto, es necesario que las partículas de la formulación de suspensión sean microfinas con un diámetro de partícula aerodinámico medio (medido como diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD)) de aproximadamente 1 a 1 pm y preferiblemente de 1 a 6 p.m. Las

partículas micronizadas de este tamaño pueden obtenerse mediante diversos métodos conocidos en la técnica, por ejemplo trituración mecánica o secado por pulverización.

La cantidad de fármaco activo desplegado en partículas finas, inhalables se denomina la dosis de partículas finas (FPD) o la fracción de partículas finas (FPF), que se define como el porcentaje de la dosis de partículas finas en relación con la cantidad total de compuesto activo liberado. Ambas se determinan mediante la medición de la distribución de tamaño de partícula aerodinámico con un impactador de cascada o percutores líquidos. Éstas son pruebas de rutina para las que se describen los métodos y los aparatos en las farmacopeas. Por ejemplo, las formulaciones de la presente Invención cumplen el requisito expuesto en el Capítulo <61 > de la Farmacopea Estadounidense (USP) 32 o en la monografía de inhalantes 2.9.18 de la Farmacopea Europea (Ph. Eur.), 6a edición 29.

Sin embargo, las partículas microfinas para su uso en formulaciones de suspensión tienen algunas desventajas asociadas. Tienen una gran área de superficie y por tanto una razón de superficie con respecto a volumen o masa desfavorable. Esta razón da como resultado fuerzas de interacción fuertes entre las partículas y tendencias no deseadas de cohesión y adhesión del polvo. Esto a su vez puede conducir a un difícil manejo debido a una velocidad de flujo escasa del fármaco en polvo durante la fabricación y malas propiedades de suspensión de la formulación para MDI. Tales polvos son por tanto difíciles de formular para su uso con un dispositivo de MDI, difíciles de manejar y están fuertemente influenciados por la carga electroestática, los métodos de procesamiento, la humedad, etc.

El fumarato de formoterol dihidratado (denominado formoterol más adelante en el presente documento) es un agonista (32 broncodilatador de acción prolongada (P-simpatomimético) usado comúnmente para el alivio de los síntomas de asma. Propionato de fluticasona (denominado fluticasona más adelante en el presente documento) es un corticosteroide sintético potente que también se prescribe a menudo como tratamiento para asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y rinitis alérgica. Ambos son ejemplos de fármacos que pueden administrarse individualmente por medio de un producto de MDI.

Formoterol y fluticasona (pero en particular formoterol) son cada uno compuestos notoriamente difíciles de formular para su uso con MDI. Un motivo de esto es porque la potencia de estos fármacos significa que sólo debe administrarse una dosis muy pequeña en cada caso y la concentración del fármaco dentro de la formulación de HFA es por tanto muy baja. Esto agrava los problemas destacados anteriormente con respecto a la fabricación de la formulación en aerosol y la calidad, estabilidad y robustez farmacéuticas de la formulación en aerosol, tal como requieren las autoridades regulatorias, pueden por tanto verse comprometidas. La robustez de la formulación puede determinarse cuando se maneja por el paciente, en diferentes condiciones de uso, tras almacenamiento prolongado o tras almacenamiento en condiciones de estrés (por ejemplo ciclos de congelación-descongelación). Debido a la baja concentración de fármaco presente en... [Seguir leyendo]

Formulación de suspensión medicinal en aerosol para administración por MDI, que comprende:

a) fumarato de formoterol micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

b) propionato de fluticasona micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

c) una cantidad subterapéutica de un excipiente eliminador de humedad que comprende cromolín sódico; y

d) un propelente de HFA;

en la que (a), (b) y (c) y sus respectivas cantidades relativas se seleccionan de tal manera que se asocian para formar flóculos que tienen la misma densidad promedio que la del propelente de HFA ± ,2 g/cm3.

Formulación de suspensión medicinal en aerosol según la reivindicación 1, en la que la densidad promedio de los flóculos es la misma que la densidad del propelente ± ,1 g/cm3; preferiblemente ± ,5 g/cm3.

Formulación de suspensión medicinal en aerosol según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el propelente de HFA es HFA 227.

Formulación de suspensión medicinal en aerosol según cualquier reivindicación anterior, en la que el fumarato de formoterol o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo está presente en una cantidad del ,3-,4% en peso; preferiblemente del ,4-,3% en peso y más preferiblemente del ,5-,2% en peso, basándose en el peso total de la formulación.

Formulación de suspensión medicinal en aerosol según cualquier reivindicación anterior, en la que el propionato de fluticasona o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo está presente en una cantidad del ,1-,6% en peso; preferiblemente entre el ,2-,5% en peso y más preferiblemente del ,3-,4% en peso, basándose en el peso total de la formulación.

Formulación de suspensión medicinal en aerosol según cualquier reivindicación anterior, en la que el cromolín sódico está presente en una cantidad del ,1-,1% en peso; preferiblemente del ,16-,9% en peso y más preferiblemente del ,2-,8% en peso, más preferiblemente del ,25-,7% en peso, más preferiblemente del ,3-,5% en peso, más preferiblemente del ,3-,4% en peso, basándose en el peso total de la formulación.

Formulación de suspensión medicinal en aerosol según cualquier reivindicación anterior, que comprende además un agente humectante, preferiblemente en la que el agente humectante es un alcohol deshidratado, más preferiblemente en la que el agente humectante es etanol y preferiblemente en la que el alcohol está presente en una cantidad del ,1-3% en peso; preferiblemente del ,5-2,5% en peso y más preferiblemente del 1,-2,% en peso, basándose en el peso total de la formulación.

Composición farmacéutica que comprende

a) el ,1-,6% en peso de propionato de fluticasona micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo;

b) el ,3-,4% en peso de fumarato de formoterol dihidratado micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo;

c) el ,1-,1% en peso de cromolín sódico; y

d) comprendiendo el resto propelente de HFA;

en la que (a), (b) y (c) y sus respectivas cantidades relativas se seleccionan de tal manera que se asocian para formar flóculos que tienen la misma densidad promedio que la del propelente de HFA ± ,2 g/cm3, preferiblemente la misma ± ,1 g/cm3; más preferiblemente la misma ± ,5 g/cm3.

Composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende además un agente humectante, preferiblemente en la que el agente humectante es alcohol deshidratado, preferiblemente etanol, y preferiblemente está presente en una cantidad del ,1-3% en peso; preferiblemente del ,5-2,5% en peso y más preferiblemente del 1,-2,% en peso, basándose en el peso total de la formulación.

Formulación de suspensión farmacéutica que comprende

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

a) el ,3-,4% en peso de fumarato de formoterol dihidratado;

b) el ,1-,6% en peso de propionato de fluticasona;

c) el ,1-,1% en peso de cromolín sódico;

d) el ,1-3% en peso de alcohol deshidratado; y

e) comprendiendo el resto propelente de HFA;

en la que (a), (b) y (c) y sus respectivas cantidades relativas se seleccionan de tal manera que se asocian para formar flóculos que tienen la misma densidad promedio que la del propelente de HFA ± ,2 g/cm3, preferiblemente ± ,1 g/cm3; más preferiblemente ± ,5 g/cm3.

Suspensión medicinal en aerosol según las reivindicaciones 1 a 7, composición farmacéutica según las reivindicaciones 8 y 9 o formulación de suspensión farmacéutica según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de inflamación y preferiblemente para el tratamiento de asma y rinitis alérgica.

Uso de cromolín sódico en la preparación de una formulación de suspensión farmacéutica en propelente de HFA que comprende micropartículas de fumarato de formoterol dihidratado y propionato de fluticasona para formar flóculos de fumarato de formoterol, propionato de fluticasona y cromolín sódico que tienen la misma densidad promedio que la del propelente de HFA ± ,2 g/cm3, preferiblemente ± ,1 g/cm3; más preferiblemente ± ,5 g/cm3.

Uso del ,1 al ,1% en peso de cromolín sódico en la preparación de una formulación de suspensión farmacéutica en propelente de HFA que comprende del ,3 al ,4% en peso de micropartículas de fumarato de formoterol dihidratado y del ,1 al ,6% en peso de micropartículas de propionato de fluticasona para formar flóculos de fumarato de formoterol dihidratado, propionato de fluticasona y cromolín sódico que tienen la misma densidad promedio que la del propelente de HFA ± ,2 g/cm3, preferiblemente ± ,1 g/cm3; más preferiblemente ± ,5 g/cm3.

Uso según las reivindicaciones 12 ó 13, en el que la formulación de suspensión farmacéutica comprende adicionalmente un agente humectante, preferiblemente un alcohol deshidratado, preferiblemente etanol.

Composición farmacéutica que comprende

a) el ,71% p/p de fumarato de formoterol dihidratado;

b) el ,357% p/p, el ,714% p/p, el ,1785% p/p o el ,357% p/p de propionato de fluticasona;

c) el ,343% p/p de cromolín sódico; y

d) comprendiendo el resto propelente HFA 227;

en la que (a), (b) y (c) y sus respectivas cantidades relativas se seleccionan de tal manera que se asocian para formar flóculos que tienen la misma densidad promedio que la del propelente de HFA ± ,2 g/cm3, preferiblemente ± ,1 g/cm3; más preferiblemente ± ,5 g/cm3.

Composición farmacéutica que comprende

a) el ,142% p/p de fumarato de formoterol dihidratado;

b) el ,357% p/p de propionato de fluticasona;

c) el ,343% p/p o el ,686% p/p de cromolín sódico; y

d) comprendiendo el resto propelente HFA 227;

en la que (a), (b) y (c) y sus respectivas cantidades relativas se seleccionan de tal manera que se asocian para formar flóculos que tienen la misma densidad que la del propelente de HFA ± ,2 g/cm3, preferiblemente ± ,1 g/cm3; más preferiblemente ± ,5 g/cm3.

Composición según las reivindicaciones 15 ó 16, que comprende además el 1,43% p/p de etanol.

Método de aumento de la estabilidad de una formulación de suspensión medicinal en aerosol de fumarato

de formoterol dihidratado micronizado y propionato de fluticasona micronizado en propelente de HFA a lo largo de un periodo de almacenamiento prolongado, que comprende la adición de una cantidad subterapéutica de cromolín sódico, en el que las respectivas cantidades relativas del fumarato de formoterol dihidratado micronizado, propionato de fluticasona micronizado y cromolín sódico se seleccionan de tal 5 manera que se asocian para formar flóculos que tienen la misma densidad promedio que la del propelente

de HFA ± ,2 g/cm3, preferiblemente ± ,1 g/cm3; más preferiblemente ± ,5 g/cm3.

19. Método según la reivindicación 18, en el que el almacenamiento prolongado es durante 3, 6, 9, 12 ó 18

meses.

2. Método según las reivindicaciones 18 ó 19, en el que el contenido en agua de la formulación de suspensión tras almacenamiento prolongado está en el intervalo de 5 ppm a 8 ppm, preferiblemente de 6 ppm a 7 ppm.