Un sistema terapéutico para la liberación controlada de uno o más ingredientes activos,

con una abertura programada previamente, caracterizado por el hecho de que comprende un núcleo constituido por un comprimido de tres capas de las cuales las dos capas externas vehicularizan el o los ingredientes activos, mientras que la capa interna está constituida por una barrera polimérica erosionable o gelificable en un medio acuoso, estando dicho comprimido recubierto completamente por una película de material polimérico insoluble en fluidos acuosos, revestimiento en el cual han sido realizadas mediante láser una o más incisiones que no interfieren en el comprimido subyacente y que delimitan una zona de forma geométrica y dimensiones predeterminadas como función de los tiempos de liberación que se desea que obtenga, teniendo lugar dicha liberación desde la zona del núcleo que subyace a las superficies del revestimiento en forma de película delimitadas por las incisiones, que se separan cuando el sistema terapéutico entra en contacto con fluidos acuosos

Sistema terapéutico para la liberación controlada de ingredientes activos.

Estado de la técnica

En las últimas décadas, ha estado rodeada de gran importancia la investigación de la optimización de la liberación de sustancias activas a partir de matrices y/o de otros sistemas que las contienen, de modo que la actividad se lleve a cabo en el lugar y en el momento deseados. Este problema encuentra muchos campos de aplicación, pero es relevante, sobre todo, en el sector farmacéutico, tanto para uso humano como veterinario. También es relevante en el sector agrícola, por ejemplo para el uso de fertilizantes, herbicidas o pesticidas selectivos.

En los sectores antes indicados, existe un gran número de investigaciones y de desarrollos que intentan garantizar el logro de la liberación de sustancias activas con una velocidad controlada, independientemente de los factores medioambientales en los que se encuentren la matriz o el sistema que contienen la sustancia activa.

En el sector biomédico, se han producido grandes avances en la investigación y los desarrollos de formas de administración o de sistemas terapéuticos capaces de administrar la sustancia activa vehicularizada en ellos a una tasa constante y durante un periodo de tiempo predeterminable in vitro, con el fin de obtener un comportamiento idéntico o análogo in vivo.

El objetivo es lograr un sistema capaz de alcanzar y de mantener en el tiempo concentraciones predeterminadas de sustancias activas en el plasma; tales sistemas se clasifican como sistemas con una cinética de liberación definida como de "orden cero".

La investigación en este sector ha examinado todas las vías de administración destinadas para la terapia humana, pero, sin duda, el sector en el que se ha producido la mayor parte de la actividad es el de los sistemas de administración oral; esto es debido a la importancia, tanto en término de números como de economía, de las formas farmacéuticas para la administración oral en el mercado global, también debida al elevado grado en el que se usa la administración oral entre los pacientes y a las indudables ventajas de estabilidad mostradas por las sustancias activas cuando se vehicularizan en una forma farmacéutica sólida, como un comprimido o un sistema terapéutico más sofisticado y complejo, pero que esté, no obstante, en estado sólido.

Entre las formas farmacéuticas innovadoras complejas para la administración oral pueden citarse los sistemas terapéuticos definidos como bombas osmóticas, a las que se alude normalmente como sistemas OROS (patente estadounidense Nº 4.160.020) que, de hecho, se refieren a un sistema capaz de liberar el fármaco a una tasa constante en el tiempo.

La búsqueda de sistemas que sean menos complejos y más manejables y económicos de producir ha causado la preparación y la comercialización de sistemas de geometría particular basados en matrices, como los reivindicados en las patentes estadounidenses Nº 5.422.123 y Nº 5.738.874. Se describen otros sistemas terapéuticos diseñados para una tasa constante de liberación del ingrediente activo en "Novel Drug Delivery", de Prescott and Nimmo (J. Wiley-Nueva York 1989), en "Controlled Release of drugs: Polymers and Aggregate Systems", M. Rosoff ed. (VCH Pub. Nueva York 1989) y en "Controlled release dosage form design", Chemg-ju Kim ed. (Technomic-Lancaster 2000).

Sobre todo en el tratamiento de enfermedades crónicas, que en la mayoría de los casos implican pacientes ancianos, las formas farmacéuticas y las realizaciones anteriormente descritas tienen la indudable ventaja de permitir una simplificación drástica de los esquemas de dosificación con administraciones que, en muchos casos, pueden reducirse a una vez al día, obteniendo además una mayor observancia (cumplimiento) de la terapia recetada por parte del paciente.

La administración de formas farmacéuticas de liberación constante resulta particularmente importante si el ingrediente activo tiene un efecto terapéutico eficaz cuando se alcanzan y se mantienen en el tiempo niveles en plasma que están definidos en un "intervalo" preciso, valores por debajo de los cuales el fármaco es inactivo, mientras que a valores superiores se ven manifestaciones y efectos secundarios y/o fenómenos tóxicos que, en algunos casos, pueden ser sumamente peligrosos.

Sin embargo, merece la pena hacer notar que no siempre, y no para todas las enfermedades, es necesario ni apropiado lograr y mantener niveles constantes en plasma de un fármaco. De hecho, en ciertas enfermedades y en algunas sintomatologías con manifestaciones de enfermedades ligadas a los ritmos cronobiológicos es favorable contar con formas farmacéuticas capaces de liberar el ingrediente activo en impulsos sucesivos para evitar dar origen a manifestaciones dolorosas o patológicas peores ligadas, como se ha dicho antes, a los ritmos circadianos.

De hecho, los estudios han recalcado que muchas funciones de los sistemas cardiovascular, respiratorio, renal y hepático tienen importantes variaciones a lo largo del día; las concentraciones en plasma de muchas hormonas, como la insulina, el cortisol, la adrenalina, la aldosterona, la angiotensina, y de otras sustancias, como la glucosa, las proteínas plasmáticas y las enzimas, también siguen ritmos circadianos. Además, los síntomas y los ataques de algunas enfermedades no se manifiestan de manera casual a lo largo del día. Por ejemplo, los ataques de asma son más frecuentes durante la noche, el infarto de miocardio se manifiesta con mayor probabilidad a última hora de la mañana, los ataques de angina de pecho son más frecuentes a primera hora de la mañana, los ataques de artritis aguda se verifican con mayor frecuencia al comienzo de la mañana, como ocurre con los temblores típicos de la enfermedad de Parkinson y con los síntomas de los trastornos psiquiátricos.

Con tales sintomatologías, parece evidente la necesidad de disponer de formas farmacéuticas o de sistemas terapéuticos capaces de liberar el ingrediente activo o diferentes ingredientes activos de manera pulsada, es decir, liberar dosis de diferentes fármacos en el transcurso del tiempo a intervalos temporales programables.

Un ejemplo de un sistema de liberación pulsada es el documentado en la patente europea Nº 0274734, en la que se describe un comprimido de tres capas, dos de las cuales están recubiertas con una vaina envolvente constituida por un material polimérico impermeable e insoluble en agua o soluble en entornos alcalinos. En la descripción patentada y en los ejemplos que acompañan a la patente se documenta la preparación de un comprimido de tres capas, la primera y la tercera de las cuales vehicularizan el ingrediente activo, mientras que la capa intermedia que hay entre ellas está constituida por material polimérico gelificable. Caracteriza el sistema la vaina que recubre la segunda capa y la tercera y que permite la liberación inmediata de una primera dosis del fármaco, mientras que la segunda porción es liberada después de un intervalo temporal de aproximadamente 30 minutos. Sin embargo, el sistema descrito en la patente recién citada tiene una limitación drástica en su uso, porque la aplicación del revestimiento se lleva a cabo de forma manual, y cada comprimido es sometido de manera singular al procedimiento de revestimiento parcial mediante procedimientos particularmente prolongados, no fácilmente estandarizables y, en cualquier caso, no transferibles a escala industrial.

Existen limitaciones análogas a la viabilidad industrial en otras realizaciones descritas en la solicitud de patente europea Nº 0788790, en la que se da a conocer un núcleo con un revestimiento parcial externo, en la que dicho núcleo es de tres capas, de las cuales la capa superior contiene una dosis de la sustancia activa, la capa intermedia está constituida por material polimérico con la función de ser una barrera retardante y la capa inferior contiene la dosis restante de la sustancia activa. El revestimiento externo está constituido por materiales poliméricos aplicados mediante compresión con un procedimiento complejo y no fácilmente aplicable de forma industrial. Una mejora adicional del sistema se describe en la solicitud de patente europea Nº 0788790 y se da noticia de ella en las patentes estadounidenses Nº 5.487.901 y Nº 5.650.169, en las que se describe un comprimido de tres capas completamente recubierto por una película de material polimérico impermeable, parte del cual se elimina mediante un proceso de abrasión: con la abrasión del revestimiento también se erosionó y se eliminó parte de la capa que contiene la sustancia...

1. Un sistema terapéutico para la liberación controlada de uno o más ingredientes activos, con una abertura programada previamente, caracterizado por el hecho de que comprende un núcleo constituido por un comprimido de tres capas de las cuales las dos capas externas vehicularizan el o los ingredientes activos, mientras que la capa interna está constituida por una barrera polimérica erosionable o gelificable en un medio acuoso, estando dicho comprimido recubierto completamente por una película de material polimérico insoluble en fluidos acuosos, revestimiento en el cual han sido realizadas mediante láser una o más incisiones que no interfieren en el comprimido subyacente y que delimitan una zona de forma geométrica y dimensiones predeterminadas como función de los tiempos de liberación que se desea que obtenga, teniendo lugar dicha liberación desde la zona del núcleo que subyace a las superficies del revestimiento en forma de película delimitadas por las incisiones, que se separan cuando el sistema terapéutico entra en contacto con fluidos acuosos.

2. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que la película de revestimiento tiene incisiones únicamente en correspondencia con la primera capa del comprimido (núcleo).

3. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que la película de revestimiento tiene incisiones en correspondencia tanto con la primera capa como con la tercera capa.

4. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 2 en el que tanto la primera capa como la tercera capa comprenden el mismo ingrediente activo.

5. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 2 en el que la primera capa y la tercera capa comprenden ingredientes activos diferentes.

6. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 3 en el que la primera capa y la tercera capa comprenden ingredientes activos diferentes.

7. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que la primera capa y la tercera capa tienen una composición idéntica para la liberación controlada del ingrediente activo.

8. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que la primera capa y la tercera capa tienen composiciones diferentes para la liberación controlada del ingrediente activo.

9. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que el área delimitada por la o las incisiones en la película insoluble de revestimiento tiene dimensiones comprendidas entre el 2 y el 50% del área total del revestimiento.

10. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 9 en el que el área delimitada por la o las incisiones en la película insoluble de revestimiento es de dimensiones comprendidas entre el 5 y el 30% del área total del revestimiento.

11. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que la primera capa comprende uno o más polímeros capaces de modular la liberación del ingrediente activo.

12. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 11 en el que dichos polímeros constituyen entre el 1% y el 90% en peso de dicha capa.

13. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 12 en el que dichos polímeros constituyen entre el 5% y el 60% en peso de dicha capa.

14. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que la primera capa comprende excipientes capaces de acelerar la liberación del o de los ingredientes activos.

15. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 14 en el que dichos excipientes son mezclas desintegrantes o efervescentes.

16. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que la tercera capa comprende uno o más polímeros capaces de modular la liberación del o de los ingredientes activos.

17. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 16 en el que dichos polímeros constituyen entre el 1% y el 90% en peso de dicha capa.

18. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 17 en el que dichos polímeros constituyen entre el 5% y el 60% en peso de dicha capa.

19. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que la tercera capa comprende excipientes capaces de acelerar la liberación del ingrediente activo.

20. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 19 en el que dichos excipientes son mezclas desintegrantes o efervescentes.

21. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que la segunda capa comprende uno o más polímeros seleccionados entre polímeros predominantemente erosionables y polímeros predominantemente gelificables.

22. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 21 en el que dichos polímeros constituyen entre el 5 y el 90% en peso de dicha capa.

23. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 22 en el que dichos polímeros constituyen entre el 30 y el 90% en peso de dicha capa.

24. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que dichas tres capas tienen cada una un espesor comprendido entre 0,5 y 5 mm.

25. El sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 en el que en la película polimérica insoluble de revestimiento se aplica una segunda película polimérica de revestimiento gastrorresistente y enterosoluble.

26. Un procedimiento para la preparación del sistema terapéutico conforme a la reivindicación 1 caracterizado por el hecho de que la o las incisiones en la película de revestimiento están realizadas mediante el uso de un rayo láser.

27. El procedimiento conforme a la reivindicación 26 en el que la o las incisiones en la película de revestimiento están realizadas con un dispositivo de fuente láser de CO₂ que tiene una potencia de 20 W.