COMPRIMIDO DE LIBERACIÓN RETARDADA CON GEOMETRÍA DE NUCLEO DEFINIDA.

Comprimido de liberación retardada con geometría de núcleo definida La presente invención se refiere a un comprimido que comprende un núcleo que contiene una sustancia farmacológica y un recubrimiento que se aplica a dicho núcleo por medio de técnicas de recubrimiento por compresión. El comprimido puede contener todo tipo de sustancias farmacológicas, si bien es particularmente adecuado para la administración de aquellos que se liberan ventajosamente sólo después de un tiempo de retardo predeterminado después de la administración. Los comprimidos son particularmente adecuados para la administración de glucocorticoesteroides seleccionados de prednisona, prednisolona o metilprednisolona. La investigación en el campo cronofarmacológico ha puesto de manifiesto la importancia de los ritmos biológicos en la terapia farmacológica. Con mucha frecuencia, no pueden conseguirse unos resultados clínicos óptimos si un fármaco se libera constantemente después de su ingestión. Éste es particularmente el caso si los síntomas de una enfermedad presentan variaciones circadianas. En tales casos, la liberación del fármaco debe variar de una forma que sea afín a esas variaciones para que las concentraciones de fármaco en plasma estén a un nivel terapéutico óptimo sólo cuando se requiere tratar los síntomas de un estado patológico. En particular, si los síntomas de una enfermedad se hacen evidentes por la noche, o en las primeras horas después de despertar, el momento en el que un paciente debe tomar su medicación con el fin de obtener el mejor resultado clínico requiere una consideración detallada. Por ejemplo, la mayoría de los ataques asma se producen en las primeras horas de la mañana, por ejemplo, de las 4 a.m. a las 6 a.m. Esto es el resultado de ritmos circadianos complejos tales como la secreción de hidrocortisona y de adrenalina. Las cardiopatías isquémicas se producen en la mayoría de los casos durante la noche o en las primeras horas de vigilia alrededor de la hora del desayuno. La rigidez y el dolor que se asocian a la artritis reumatoide y a la osteoartritis se producen en las primeras horas de vigilia, lo que se cree que se produce como resultado de la secreción de IL6 en las primeras horas de la mañana, por ejemplo, de alrededor de las 2 a.m. a las 4 a.m. Con las formas farmaceúticas de liberación inmediata convencionales, la sincronización de la administración de fármacos con un ritmo circadiano nocturno responsable de los síntomas que experimenta un paciente requieren que haya que perturbar el sueño de un paciente para que tome un medicamento durante las primeras horas de la mañana con el fin de lograr el resultado clínico más eficaz. Por supuesto que esto sería muy poco conveniente para un paciente. En consecuencia, sigue existiendo una necesidad de proporcionar formas farmaceúticas que puedan tomarse a una hora conveniente antes de la hora de acostarse, que liberen una dosis efectiva de una sustancia farmacológica sólo después de un tiempo de retardo predeterminado con el fin de sincronizar las concentraciones de fármaco en plasma máximas con un ritmo circadiano particular. Además, particularmente en relación con sustancias farmacológicas que tienen una ventana de absorción estrecha, o en el caso de sustancias farmacológicas que están adaptadas para tratar un estado local en el colon tal como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el SII y la EII, hay también una necesidad de proporcionar una forma farmaceútica que libere rápidamente las sustancias farmacológicas después de alcanzar el final del tiempo de retardo. Aún más, teniendo en consideración los variados estilos de vida de los pacientes, con el fin de reducir la varianza entre sujetos y en un sujeto en biodisponibilidad hay una necesidad de proporcionar una forma farmaceútica que libera un fármaco con un tiempo de retardo fiable, y de proporcionar unas concentraciones de fármaco en plasma máximas en un momento predeterminado, con independencia de si un paciente está en un estado de alimentación o en ayunas. Se conocen en la técnica formulaciones de liberación controlada en el tiempo que son capaces de administrar sustancias farmacológicas con una tasa de liberación definida después de un tiempo de retardo durante el cual no se libera nada de sustancia farmacológica. Una forma farmaceútica de este tipo se da a conocer en el documento WO 02/072033. Esta forma farmaceútica se caracteriza por un recubrimiento que contiene una goma natural o sintética que gelifica en presencia de medios acuosos. El recubrimiento actúa como una barrera frente a la entrada de medios acuosos al interior de un núcleo que contiene un agente activo y crea de ese modo un tiempo de retardo durante el cual no se libera nada de sustancia farmacológica. El recubrimiento gelificable actúa como un medio a través del cual el fármaco se libera de forma retardada o modificada. Se ha expuesto que el tiempo de retardo puede modularse variando el peso de recubrimiento. Hay varios problemas con un enfoque de este tipo: en primer lugar, la liberación del fármaco se produce por medio de difusión a través del recubrimiento gelificado. En el caso de fármacos que tienen una ventana de absorción estrecha, o en el caso de fármacos adaptados para tratar una zona afectada relativamente pequeña del colon o del tracto GI, una vez que el tiempo de retardo ha concluido, es deseable liberar el fármaco tan rápidamente como sea posible para asegurar que todo o sustancialmente todo el fármaco se libera en el sitio deseado. Una difusión lenta del fármaco no es apropiada en tales casos. Además, intentando controlar el tiempo de retardo controlando el peso de recubrimiento, la libertad del formulador está limitada a este respecto, debido a que aumentar el peso de 2   recubrimiento añade un coste adicional a la forma farmaceútica, y también aumenta el tamaño de la forma farmaceútica, lo que puede hacer difícil la acción de tragar para determinadas poblaciones de paciente tales como menores y para los ancianos o para las personas de salud delicada. Aún más, el mero ajuste del peso de recubrimiento no asegura que un recubrimiento sea de un espesor deseado en un sitio particular. Sigue siendo cierto que si el núcleo no está colocado correctamente en el interior de un troquel de una máquina de recubrimiento mediante prensado, a pesar de haber seleccionado un peso de recubrimiento particular, parte del recubrimiento puede ser, de forma no intencionada, más delgado de lo deseado, lo que da como resultado una liberación del fármaco prematura no prevista. El documento US 6.365.185 se refiere a comprimidos que están controlados por tiempo para liberar un agente activo a velocidades diferentes en diferentes regiones del tracto digestivo con el fin de mantener una concentración sustancialmente constante en la sangre. En una realización, un sistema de administración de fármaco de liberación modificada, para un uso por vía oral una vez al día, consiste en un núcleo sólido que comprende un agente activo junto con un hidrogel, estando recubierto el núcleo sólido con una membrana semipermeable, de autodestrucción que se taladra opcionalmente para proporcionar un orificio de liberación, y que además, se recubre a continuación opcionalmente con el mismo material de agente activo o con uno diferente. El dispositivo administra el agente activo con una dosis efectiva sustancialmente constante durante la duración del tránsito a través del estómago y del intestino delgado, seguida por una liberación acelerada al alcanzar el intestino grueso. El documento US 5.279.832 da a conocer una forma farmaceútica para la administración de sustancias fisiológicamente activas a animales, en especial a animales rumiantes. La unidad de forma incluye un núcleo que contiene la sustancia activa y un recubrimiento. El recubrimiento tiene unas zonas seleccionadas que son más delgadas que el espesor promedio del recubrimiento y/o unas zonas que son sitios de ruptura predeterminados. Estas zonas delgadas o sitios de ruptura predeterminados se construyen y se disponen para desprenderse y/o romperse al someterse a los estados que están presentes después de una administración oral de la forma farmaceútica. Como resultado, la liberación retardada de la sustancia fisiológicamente activa se acelera. Por ejemplo, el recubrimiento puede estar formulado para no verse afectado en un primer estómago de un rumiante sino para disgregarse rápidamente en el segundo estómago del animal. La solicitante ha determinado, sorprendentemente, que seleccionando cuidadosamente la geometría de un núcleo en el interior de su recubrimiento, es posible manipular el espesor del recubrimiento en puntos específicos sobre el comprimido para asegurar un espesor apropiado del recubrimiento para producir unos comprimidos que tienen un tiempo... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido recubierto mediante prensado, que comprende un núcleo que contiene un fármaco, y un recubrimiento alrededor de dicho núcleo, estando el núcleo dispuesto en el interior de dicho recubrimiento de tal modo que el espesor del recubrimiento alrededor de un eje (XY) es más grueso que el del recubrimiento alrededor de un eje (AB) ortogonal a (XY), y en el que el espesor del recubrimiento alrededor del eje (XY) se selecciona de tal modo que el recubrimiento se rompe después de la inmersión en un medio acuoso después de un periodo de entre alrededor de 2 a 6 horas para liberar el fármaco, en el que el eje (AB) es el eje de la dirección de movimiento del punzón usado en el recubrimiento mediante prensado del comprimido. 2. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el espesor del recubrimiento alrededor del eje (XY) es de al menos 2,2 mm. 3. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el espesor del recubrimiento alrededor del eje (XY) es de alrededor de 2,2 mm a alrededor de 2,6 mm. 4. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el recubrimiento es un material hidrófobo insoluble o poco soluble en agua. 5. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el recubrimiento contiene derivados de celulosa hidrófobos y polímeros que incluyen alquilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa, y derivados de los mismos; polímeros polimetacrílicos, polímeros de poliacetato de vinilo y de acetato de celulosa; ácidos grasos o sus ésteres o sales; alcoholes grasos de cadena larga; alquil éteres de polioxietileno; estearatos de polioxietileno; ésteres de azúcar; lauroil macrogol32 glicerilo, estearoil macrogol32 glicerilo. 6. Un comprimido de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el recubrimiento comprende sal de fosfato de calcio, behenato de glicerilo, y polivinilpirrolidona, o mezclas de los mismos. 7. Un comprimido de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el núcleo comprende una sustancia farmacológica y un agente de disgregación. 8. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores,que contiene polivinilpirrolidona reticulada y croscarmelosa de sodio. 9. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la sustancia activa es un glucocorticoesteroide seleccionado de prednisona, prednisolona o metilprednisolona. 10. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 9 que comprende 1 o 5 mg de prednisona. 11. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 10 que contiene los siguientes ingredientes: Núcleo de comprimido de 5 mg de prednisona: Recubrimiento 8,33 % de prednisona 64,47 % de monohidrato de lactosa 6,67 % de povidona 18,33 % de croscarmelosa de sodio 0,5 % de óxido férrico rojo 1,0 % de estearato de magnesio de origen vegetal 0,5 % de dióxido de silicio coloidal 50 % de dihidrato de fosfato de calcio dibásico 40 % de behenato de glicerilo 8,40 % de povidona 0,1 % de óxido férrico amarillo 1,0 % de estearato de magnesio de origen vegetal 0,5 % de dióxido de silicio coloidal 12. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la sustancia activa es un simpatomimético. 13. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la sustancia activa es sulfato de terbutalina. 14. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que la sustancia activa está presente en cantidades de un 1 a un 50 % basado en del peso del núcleo. 17   15. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que después de la administración a un paciente el tiempo de retardo antes de la liberación del fármaco es de 2 a 6 horas. 16. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un perfil de disolución in vitro usando el aparato de disolución de la USP n.º 2, con una velocidad de agitación de 100 rpm y en un medio de disolución de agua purificada (500 ml), hay una mediana de tiempo de retardo de alrededor de 4 horas y al menos alrededor de un 80 % de la sustancia farmacológica se libera después de 4,5 horas y alrededor de un 100 % se libera después de 5 horas. 17. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 16, cuando depende de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o 15, en el que la sustancia farmacológica se selecciona de prednisona, prednisolona o metilprednisolona 18. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la variabilidad en un sujeto o entre sujetos del Tmax se diferencia en menos de un +/ 20 % con independencia de si el paciente está en el estado de alimentado o en ayunas. 19. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que después de la administración la proporción de la Cmax de alimentado/en ayunas después de una única dosificación es de 0,7 a 1,43. 20. Un comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que después de la administración la proporción del AUC de alimentado/en ayunas después de una única dosificación es de 0,8 a 1,25. 21. Un envase farmacéutico que contiene comprimidos tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, junto con un etiquetado o instrucciones de que los comprimidos pueden tomarse con o sin comida. 22. Un comprimido tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que comprende prednisona, prednisolona o metilprednisolona para su uso en el tratamiento de dolor artrítico, alergias, asma, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, SII o EII. 23. El uso de prednisona, prednisolona o metilprednisolona en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor artrítico, alergias, asma, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, SII o EII, en el que el medicamento comprende un comprimido tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20. 24. Un procedimiento de preparación de un comprimido tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que comprende la etapa de formar un primer granulado que contiene material de recubrimiento; proporcionar un segundo granulado que contiene material de núcleo; formar un núcleo con el segundo granulado; y recubrir mediante prensado el primer granulado alrededor del núcleo. 18   19