Composiciones que comprenden anfetamina y lisdexanfetamina.

Una preparación farmacéutica que comprende una anfetamina o una sal de la misma y un pro-fármaco de una anfetamina o una sal de la misma.

Composiciones que comprenden anfetamina y lisdexanfetamina La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas y a su uso en el tratamiento de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) .

El TDAH es un trastorno neuro-conductual crónico caracterizado por niveles de desarrollo inapropiados de hiperactividad, impulsividad e inatención. Los pacientes con TDAH tienen la dificultad de regular su atención, inhibir su atención a estímulos no relevantes y/o centrarse demasiado intensamente en estímulos específicos a la exclusión de lo que es relevante. Los síntomas clínicos son diversos y pueden afectarse por la edad, sexo, afecciones comórbidas y el entorno en el que un propio paciente se encuentra.

Se estima que el TDAH afecta a un porcentaje relativamente pequeño de la población en edad escolar, pero se cree que el número de personas afectadas aumenta enormemente cuando se tienen en cuenta poblaciones adolescentes y adultas ya que aproximadamente el 30-70 % de los niños con TDAH continuarán presentando síntomas en la adultez.

El tratamiento consiste en terapia farmacológica y enfoques conductuales. Estimulantes, que incluyen metilfenidato y agentes basados en anfetaminas, son los fármacos normalmente empleados en la terapia farmacológica; aunque hay fármacos no estimulantes que también están disponibles cuando los pacientes no responden a estimulantes o no los toleran.

Los estimulantes de anfetamina solo estuvieron disponibles en formas de dosificación que tienen duración corta.

Como resultado, se requirieron múltiples dosis diarias para tratar pacientes durante todo el día. Las pautas de múltiples dosificaciones diarias son, por supuesto, no óptimas principalmente por motivos de cumplimiento del paciente, particularmente con niños pequeños que frecuentemente tienen dificultad en tragar medicamentos. Además, pautas de dosificación complicadas pueden conducir a "subidas y bajadas" cuando las dosificaciones no se toman a intervalos correctos. Tales formas de dosificación también plantean dificultades particulares para los niños en la escuela ya que los estimulantes, que son sustancias controladas, deben mantenerse en recipientes cerrados antes y entre administraciones.

Se han formulado formulaciones de estimulantes de anfetamina que actúan a largo plazo para tratar los problemas concomitantes con los mecanismos que actúan a corto plazo. Adderall XR es una forma de dosificación tal que actúa a largo plazo. Contiene 4 sales de anfetamina. Las sales se formulan en tanto formas de liberación inmediata como liberación retardada. Se dice que la forma de dosificación retiene la eficacia durante hasta aproximadamente 9 horas. Tales formas de dosificación deben ser capaces de tratar eficazmente los síntomas de un paciente a lo largo de un día escolar, pero los padres pueden enfrentarse al dilema de tanto ocuparse de un niño difícil por la tarde, como administrar una forma de dosificación suplementaria cerca del momento de irse a la cama y el riesgo de aparición de insomnio.

En un desarrollo más reciente se ha preparado una forma de liberación prolongada similar a la de Adderall XR. El producto, desarrollado por Shire Pharmaceuticals, tiene un nombre de código SPD-465. Esta formulación contiene las mismas sales de anfetamina que Adderall XR, pero está diseñada para tener una duración de la acción de 14 a 45 16 horas. Sin embargo, el producto no ha sido lanzado y se cree que es debido a problemas relacionados con la variabilidad y efectos de tratamiento menos coherentes.

La bibliografía de patente describe múltiples enfoques relacionados con el desarrollo de terapias basadas en anfetaminas para TDAH. Los enfoques tomados se basan en los usos de combinaciones de anfetaminas o sus sales, o el uso de enantiómeros de anfetaminas y sus sales, en una variedad de formulaciones de liberación inmediata y/o modificada.

El documento US 2004/0220277 describe una formulación para el tratamiento de TDAH que comprende combinaciones de enantiómeros de anfetamina. Más específicamente, la formulación comprende relaciones molares 55 particulares de 1-anfetamina y d-anfetamina en forma de base libre o de sal.

El documento US 2004/0059002 desvela una formulación de liberación sostenida que contiene una o más anfetaminas y/o sus sales. Las formulaciones son útiles en el tratamiento de TDAH.

Los documentos US 6.605.300 y US 6.322.819 desvelan ambos sistemas de administración pulsados que contienen una o más sales de anfetamina útiles en el tratamiento de TDAH. Las formas de dosificación vencen la necesidad de dosificación múltiple para lograr liberación prolongada.

El documento WO2004/028509 desvela una forma de dosificación de liberación sostenida que contiene una o más 65 anfetaminas y/o sales de las mismas. Se dice que las formas de dosificación de liberación sostenida son capaces de tratar TDAH del mismo modo que Adderall XR.

El documento US 2006/0204575 desvela una forma de dosificación de liberación sostenida que contiene dos o más sales de anfetamina. Se dice que las formulaciones reducen la variabilidad en la biodisponibilidad.

El documento US 2005/0158384 describe una formulación que comprende una o más anfetaminas en forma de 5 liberación sostenida. Se dice que la formulación proporciona perfiles en sangre similares a Adderall XR y se dice que es capaz de lograr eficacia durante un periodo de 10 a 12 horas.

El documento WO2007/133203 describe una formulación para el tratamiento de TDAH que comprende sales de anfetamina farmacéuticamente activas. La formulación comprende en particular una sal de anfetamina adaptada para liberación inmediata; y una sal de anfetamina formulada con un recubrimiento entérico para liberación retardada. El resultado es un sistema de administración pulsado, que se dice que imita la biodisponibilidad de Adderall XR, seguido de una composición de anfetamina de liberación inmediata 8 horas después.

Las desventajas que acompañan a estos enfoques incluyen variabilidad de la dosificación, insuficiente extensión de la liberación y efectos secundarios tales como insomnio. Además, un inconveniente significativo con las formulaciones de liberación sostenida en comparación con las formas de liberación inmediata adaptadas para administración múltiple reside en la necesidad de usar cantidades de anfetamina mucho mayores con elevados efectos secundarios, por ejemplo, insomnio y pérdida de apetito, y el posible abuso asociado a ellos. Por otra parte, la dosificación múltiple de las formas de liberación inmediata trae consigo desventajas como se ha descrito anteriormente.

Se ha desarrollado una alternativa al tratamiento con anfetaminas sostenidas y/o de liberación inmediata para el tratamiento de TDAH. El tratamiento se basa en el uso de un pro-fármaco de una anfetamina. Se proporciona un producto comercializado bajo el nombre comercial Vyvanse en forma de una cápsula que contiene el pro-fármaco 25 dimesilato de lisdexanfetamina en forma de liberación inmediata que contiene celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio como excipientes. El dimesilato de lisdexanfetamina es un profármaco de dexanfetamina y consiste en un conjugado de lisina y dexanfetamina en su forma de sal de dimesilato. Carece de propiedades estimulantes, pero se hidroliza en la pared del intestino para liberar d-anfetamina. Como es un material inactivo, no puede tomarse nasalmente, intravenosamente o de cualquier otra forma para lograr un efecto estimulante ilícito. Esto se considera que es una ventaja de este producto. Además, la hidrólisis metabólica del pro-fármaco necesita algún tiempo y como tal la formulación tiene un elemento de liberación controlada incorporado a pesar de que el producto contiene solo excipientes empleados en formas de dosificación de liberación inmediata. El producto puede administrar dexanfetamina durante un periodo de aproximadamente 8 horas y así es útil para tratar TDAH en poblaciones pediátricas (edades de 6 a 12) , pero el grado de su duración no se considera que sea suficiente para tratar poblaciones adolescentes y adultas que tienen días activos mucho más largos.

Las formulaciones de lisdexanfetamina se han descrito en la bibliografía de patente.

El documento US 2005/0038121 describe una formulación para el tratamiento de TDAH que contiene un compuesto de lisina-anfetamina resistente al abuso. La liberación prolongada también puede lograrse debido a la hidrólisis metabólica del compuesto de lisina-anfetamina que causa una liberación retardada de la anfetamina activa.

El documento WO 2006/121552 describe una formulación resistente al abuso similar que contiene un... [Seguir leyendo]

1. Una preparación farmacéutica que comprende una anfetamina o una sal de la misma y un pro-fármaco de una anfetamina o una sal de la misma. 5

2. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la anfetamina es dexanfetamina o una sal de la misma y el pro-fármaco es lisdexanfetamina o una sal de la misma.

3. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la anfetamina es sulfato de 10 dexanfetamina y el pro-fármaco es dimesilato de lisdexanfetamina.

4. Una preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de dosificación unitaria.

5. Una preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende una dosis fraccionaria de cada uno de la anfetamina y el pro-fármaco de anfetamina.

6. Una preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende aproximadamente 1/3 de una dosis terapéutica de anfetamina y una cantidad de pro-fármaco de anfetamina para 20 proporcionar aproximadamente 2/3 de una dosis terapéutica de anfetamina.

7. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 3 que comprende aproximadamente 1/6 en peso de sulfato de dexanfetamina y aproximadamente 5/6 en peso de dimesilato de lisdexanfetamina.

8. Una preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes eficaz para proporcionar una liberación sustancialmente completa de tanto anfetamina como pro-fármaco de anfetamina en aproximadamente 0, 5 a 1, 0 hora in vitro en un aparato de disolución de la USP Tipo II en 900 ml de HCl 0, 1 a 37 grados centígrados y 50 rpm.

9. Una preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que proporciona una disolución de la anfetamina de aproximadamente el 5 al 30 % en el plazo de 0, 5 horas, aproximadamente el 30 al 70 % en el plazo de 1, 0 hora y no inferior al 80 % en el plazo de 1, 5 horas y una disolución del pro-fármaco de anfetamina de aproximadamente el 5 al 50 % en el plazo de 5 minutos, aproximadamente el 20 al 70 % en el plazo de 10 minutos y no inferior al 80 % en el plazo de 20 minutos cuando se mide en un aparato de disolución de la USP

Tipo II en 900 ml de HCl 0, 1 a 37 grados centígrados y 50 rpm.

10. Una preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que proporciona un tiempo medio hasta la máxima concentración plasmática (Tmáx) de la anfetamina de aproximadamente 1 a 12 horas después de la administración por vía oral, más particularmente 1 a 4 horas o 6 a 12 horas después de la administración.

11. Una preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que proporciona una concentración plasmática media (Cmáx) de la anfetamina de aproximadamente 130 a 1400 ng/ml basada en una dosis de 5 a 50 mg de anfetamina y pro-fármaco de anfetamina administrado a sujetos humanos.

12. Una preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el pro-fármaco de anfetamina es dimesilato de lisdexanfetamina.

13. Una preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el pro-fármaco de 50 anfetamina está presente en una cantidad de 18 a 180 mg.

14. Una preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la anfetamina está presente en una cantidad de 1 a 50 mg.

15. Una preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de una forma de dosificación oral adaptada para administración una vez al día.

16. Una preparación farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en el tratamiento de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en un paciente. 60

17. Una preparación farmacéutica para el uso según la reivindicación 16, en el que el paciente es un niño de edad 6 a 12, un adolescente o un adulto.

18. Una preparación farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en el 65 tratamiento de fatiga.

19. Una preparación farmacéutica para el uso según la reivindicación 18, en el que la fatiga es fatiga por cáncer.