Método de producción de un derivado de ácido quinolonocarboxílico.

Un método para producir un compuesto representado por la fórmula (1):

**Fórmula**

donde

R1 representa un grupo alquilo C1 a C6 eventualmente substituido, un grupo cicloalquilo C3 a C6 eventualmente substituido, un grupo fenilo eventualmente substituido o un grupo heteroarilo eventualmente substituido;

R2 representa un grupo amino eventualmente substituido, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo halogenometilo, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alquinilo C2 a C6 o un grupo alcoxi C1 a C6;

cada uno de R3 y R4 representa independientemente un grupo cicloalquilo C3 a C6, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6 o un grupo alquinilo C2 a C6, donde el grupo cicloalquilo puede tener un grupo amino como substituyente; cada grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo alquenilo y grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado; y el grupo alquilo puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo alquilamino C1 a C6, un grupo cicloalquilamino C3 a C6, un grupo fenilo que puede estar substituido por un grupo alcoxi C1 a C6 o un átomo de halógeno, un grupo furilo que puede estar substituido por un grupo alcoxi C1 a C6 o un átomo de halógeno y un grupo tiazolilo que puede estar substituido por un grupo alcoxi C1 a C6 o un átomo de halógeno, o R3 y R4 pueden unirse entre sí para formar

(a) una estructura de espiroanillo de una estructura de anillo de 3 a 6 miembros que incluye el átomo de carbono al que se unen R3 y R4, donde el espiroanillo puede tener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre como átomo miembro del anillo; el anillo formado puede estar substituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo amino; y el grupo alquilo puede tener un grupo seleccionado entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6 como substituyente, o

(b) un grupo exometileno unido a través de un doble enlace, donde el grupo exometileno puede tener uno o dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6;

"A" representa un átomo de nitrógeno o una estructura parcial representada por la siguiente fórmula: (donde X2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo halogenometilo o un grupo halogenometoxi, donde X2 y R1 pueden integrarse con una parte del esqueleto para formar un anillo, y el anillo formado puede tener un grupo alquilo C1 a C6 como substituyente);

W representa -CHR5-, -O- o -NR6- (donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alquinilo C2 a C6 o un grupo alcoxi C1 a C6; el grupo cicloalquilo puede tener un grupo amino como substituyente; el grupo alquilo puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6; R5 y R3 o R4 pueden formar conjuntamente un cicloalcano C3 a C6 o un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros con un átomo de carbono al que se unen estos R, y el cicloalcano o el heterociclo saturado formados pueden tener un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo amino como substituyente, y R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo cicloalquilo C3 a C6);

X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo amino, un alquilo C1 a C6, un grupo alquilamino C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6 o un grupo que puede transformarse fácilmente por medios químicos en un grupo amino o un grupo alquilamino C1 a C6, uniéndose cada uno de estos grupos a cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico saturado; y

n es 0 a 2], una sal del mismo o un hidrato del compuesto o de la sal, caracterizado por consistir el método en permitir una reacción en una mezcla que contiene un co 5 mpuesto representado por la fórmula (2):

(donde X representa un átomo de halógeno y R1, R2, X1 y A tienen los mismos significados que los definidos anteriormente), una sal de un compuesto representado por la fórmula (3):

(donde W, Y, R3, R4 y n tienen los mismos significados que los definidos anteriormente] y un derivado de boro en un solvente en presencia de una base, para formar así un compuesto quelato de boro, siendo dicho derivado de boro un compuesto trifluorobórico, y eliminar el resto de quelato de boro del compuesto quelato de boro.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2008/000817.

Solicitante: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 3-5-1, NIHONBASHI HONCHO CHUO-KU TOKYO 103-8426 JAPON.

Inventor/es: SATO, KOJI, SAKURATANI Kenji.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07B61/00 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07B PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS (preparación de ésteres de ácidos carboxílicos por telomerización C07C 67/47; procesos para la preparación de compuestos macromoleculares, p.ej. telomerzación C08F, C08G). › Otros procesos generales.
  • C07D215/56 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con átomos de oxígeno en posición 4.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D498/06 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas peri-condensados.

PDF original: ES-2378856_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Método de producción de un derivado de ácido quinolonocarboxílico.

Campo técnico

La presente invención se relaciona con un método de producción de un compuesto de quinolona que tiene una elevada actividad antibacteriana y una elevada seguridad, con un alto rendimiento y de un modo simple.

Técnica anterior

En general, un compuesto de quinolona tiene un substituyente amina cíclica que incluye un segundo resto amino en la posición 7 (o una posición equivalente de la misma) del esqueleto de quinolona. Dichos compuestos quinolona son generalmente sintetizados por reacción de un compuesto amina cíclica con un compuesto ácido quinolonocarboxílico 7-halogenado. Con objeto de aumentar el rendimiento y la especificidad del sitio de reacción, el resto ácido carboxílico de un compuesto ácido quinolonocarboxílico se transforma en un resto éster de ácido borofluórico o un resto éster de ácido bórico, seguido de reacción con un compuesto amina cíclica (véanse los Documentos de patentes 1 a 3 y los Documentos no relacionados con patentes 1 a 4) .

Más aún, desde un punto de vista industrial, se han desarrollado métodos para producir derivados de ácido quinolonocarboxílico con una elevada eficacia, v.g., un método de producción en el cual se emplea un borato de alquilo como aditivo (Documento de patente 4) y un método en un solo recipiente (Documento de patente 5) .

Documento de patente 1: JP-A-1987-252772 Documento de patente 2: JP-A-1988-316757 Documento de patente 3: JP-A-1991-95177 Documento de patente 4: JP-A-1993-294938 Documento de patente 5: WO 2005/047260 Documento no relacionado con patentes 1: Majid M. Heravi et al., Journal of Chemical Research, 2005, 579. Documento no relacionado con patentes 2: Liu Ming-Liang et al., Chinese Journal of New Drugs, 2004, 13, 12, 1130. Documento no relacionado con patentes 3: Liu Ming-Liang et al., Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2004, 35, 3, 129. Documento no relacionado con patentes 4: Liu Ming-Liang et al., Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2004, 35, 7, 385.

Resumen de la invención

Problemas que la invención ha de resolver

Cuando se emplea el método descrito en el Documento de patente 3, un compuesto amina en forma libre reacciona para dar derivados de ácido quinolonocarboxílico con un alto rendimiento (del 72 al 81%) . Sin embargo, los compuestos amina cíclica en forma libre tienen menos estabilidad química y una pobre manejabilidad, lo cual resulta problemático. Entonces, cuando se emplea en una reacción un compuesto amina cíclica en forma de sal, que es excelente en cuanto a estabilidad y manejabilidad, el rendimiento del derivado de ácido quinolonocarboxílico (49%) no alcanza el rendimiento que se obtiene utilizando un compuesto amina en forma libre. Así, el uso de tal sal de compuesto amina es aún problemático en términos de producción industrial.

En el método descrito en el Documento de Patente 4, no se puede producir ningún derivado de ácido quinolonocarboxílico incluso cuando se usa un compuesto de sal de amina cíclica con una alta estabilidad y una alta manejabilidad. Además, el método descrito en el Documento de Patente 4 incluye una etapa de transformación de un resto de ácido carboxílico en un éster de ácido borofluórico mediante el uso de un agente sililante caro (es decir, a través de un éster silílico) , lo que hace que este método resulte engorroso. Por lo tanto, existe una demanda de un método de producción que pueda ser llevado a cabo de un modo más simple.

Así, es un objeto de la presente invención establecer un nuevo procedimiento amistoso con el medioambiente global, cuyo procedimiento emplea un compuesto de sal de amina cíclica de alta estabilidad y alta manejabilidad que realiza la reacción con una elevada eficacia, evitando el uso de un agente sililante caro y reduciendo los desechos del proceso.

Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores han llevado a cabo amplios estudios sobre el procedimiento antes mencionado y han visto que, dejando que reaccionen el compuesto representado por la fórmula (2) , una sal de amina cíclica y un derivado de boro en un solvente en presencia de una base, se pueden sintetizar eficientemente derivados de ácido quinolonocarboxílico en una reacción de un solo recipiente sin formarse un éster silílico, obteniéndose así un método industrialmente ventajoso para producir un agente antibacteriano sintético basado en quinolona. La presente invención ha sido conseguida en base a este descubrimiento.

La presente invención se dirige a un método para producir un compuesto representado por la fórmula (1) :

[donde R1 representa un grupo alquilo C1 a C6 eventualmente substituido, un grupo cicloalquilo C3 a C6 eventualmente substituido, un grupo fenilo eventualmente substituido o un grupo heteroarilo eventualmente substituido; R2 representa un grupo amino eventualmente substituido, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo halogenometilo, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alquinilo C2 a C6 o un grupo alcoxi C1 a C6; cada uno de R3 y R4 representa independientemente un grupo cicloalquilo C3 a C6, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6 o un grupo alquinilo C2 a C6, donde el grupo cicloalquilo puede tener un grupo amino como substituyente; cada grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo alquenilo y grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado; y el grupo alquilo puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo alquilamino C1 a C6, un grupo cicloalquilamino C3 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo fenilo que puede estar substituido por un grupo alcoxi C1 a C6 o un átomo de halógeno, un grupo furilo que puede estar substituido por un grupo alcoxi C1 a C6 o un átomo de halógeno y un grupo tiazolilo que puede estar substituido por un grupo alcoxi C1 a C6 o un átomo de halógeno, o R3 y R4 pueden unirse entre sí para formar (a) una estructura de espiroanillo de una estructura de anillo de 3 a 6 miembros que incluye el átomo de carbono al que se unen R3 y R4, donde el espiroanillo puede tener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre como átomo miembro del anillo; el anillo formado puede estar substituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo amino; y el grupo alquilo puede tener un grupo seleccionado entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6 como substituyente, o (b) un grupo exometileno unido a través de un doble enlace, donde el grupo exometileno puede tener uno o dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6;

"A" representa un átomo de nitrógeno o una estructura parcial representada por la siguiente fórmula:

45 grupo alquilo C1 a C6 como substituyente) ; W representa -CHR5-, -O- o -NR6- (donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alquinilo C2 a C6 o un grupo alcoxi C1 a C6; el grupo cicloalquilo puede tener un grupo amino como substituyente; el grupo alquilo puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo 50 de halógeno, un grupo alquiltío C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6; R5 y los R3 o R4 antes mencionados pueden formar conjuntamente un cicloalcano C3 a C6 o un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros con un átomo de carbono al que se unen estos R, y el cicloalcano o el heterociclo saturado formados pueden tener un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo amino como substituyente, y R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo cicloalquilo C3 a C6) ; X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo amino, un alquilo C1 a C6, un grupo alquilamino C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6 o un grupo que puede transformarse fácilmente por medios químicos en un grupo amino o un grupo alquilamino C1 a C6, uniéndose cada uno de estos grupos a cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico saturado; y n es 0 a 2], una sal del mismo o un hidrato del compuesto o de la sal, caracterizado por... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para producir un compuesto representado por la fórmula (1) :

[donde R1 representa un grupo alquilo C1 a C6 eventualmente substituido, un grupo cicloalquilo C3 a C6 eventualmente substituido, un grupo fenilo eventualmente substituido o un grupo heteroarilo eventualmente substituido; R2 representa un grupo amino eventualmente substituido, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo halogenometilo, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alquinilo C2 a C6 o un grupo alcoxi C1 a C6; cada uno de R3 y R4 representa independientemente un grupo cicloalquilo C3 a C6, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6 o un grupo alquinilo C2 a C6, donde el grupo cicloalquilo puede tener un grupo amino como substituyente; cada grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo alquenilo y grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado; y el grupo alquilo puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo alquilamino C1 a C6, un grupo cicloalquilamino C3 a C6, un grupo fenilo que puede estar substituido por un grupo alcoxi C1 a C6 o un átomo de halógeno, un grupo furilo que puede estar substituido por un grupo alcoxi C1 a C6 o un átomo de halógeno y un grupo tiazolilo que puede estar substituido por un grupo alcoxi C1 a C6 o un átomo de halógeno, o R3 y R4 pueden unirse entre sí para formar (a) una estructura de espiroanillo de una estructura de anillo de 3 a 6 miembros que incluye el átomo de carbono al que se unen R3 y R4, donde el espiroanillo puede tener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre como átomo miembro del anillo; el anillo formado puede estar substituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo amino; y el grupo alquilo puede tener un grupo seleccionado entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6 como substituyente, o

(b) un grupo exometileno unido a través de un doble enlace, donde el grupo exometileno puede tener uno

o dos substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6;

"A" representa un átomo de nitrógeno o una estructura parcial representada por la siguiente fórmula:

alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo halogenometilo o un grupo halogenometoxi, donde X2 y R1 pueden integrarse con una parte del esqueleto para formar un anillo, y el anillo formado puede tener un grupo alquilo C1 a C6 como substituyente) ; W representa -CHR5-, -O- o -NR6- (donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6, un grupo alquenilo C2 a C6, un grupo alquinilo C2 a C6 o un grupo 45 alcoxi C1 a C6; el grupo cicloalquilo puede tener un grupo amino como substituyente; el grupo alquilo puede tener uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltío C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6; R5 y R3 o R4 pueden formar conjuntamente un cicloalcano C3 a C6 o un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros con un átomo de carbono al que se unen estos R, y el cicloalcano o el heterociclo saturado formados pueden tener un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo amino como 50 substituyente, y R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo cicloalquilo C3 a C6) ; X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo amino, un alquilo C1 a C6, un grupo alquilamino C1 a C6, un grupo cicloalquilo C3 a C6 o un grupo que puede transformarse fácilmente por medios químicos en un grupo amino o un grupo alquilamino C1 a C6, uniéndose cada uno de estos grupos a cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico saturado; y n es 0 a 2], una sal del mismo o un hidrato del compuesto o de la sal, caracterizado por consistir el método en permitir una reacción en una mezcla que contiene un compuesto representado por la fórmula (2) :

(donde X representa un átomo de halógeno y R1, R2, X1 y A tienen los mismos significados que los definidos 10 anteriormente) , una sal de un compuesto representado por la fórmula (3) :

(donde W, Y, R3, R4 y n tienen los mismos significados que los definidos anteriormente] y un derivado de boro en un solvente en presencia de una base, para formar así un compuesto quelato de boro, siendo dicho derivado de boro un compuesto trifluorobórico, y eliminar el resto de quelato de boro del compuesto quelato de boro.

2. El método de producción según la reivindicación 1, donde el compuesto trifluorobórico es un complejo 20 trifluoroboro-éter dietílico o un complejo trifluoroboro-tetrahidrofurano.

3. El método de producción según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde se deja que la mezcla provoque una reacción en presencia de una sal de una amina terciaria.

25 4. El método de producción según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el solvente es un solvente hidrocarbonado, un solvente alcohólico, un solvente etérico, un solvente amida, un solvente urea cíclica, un solvente halohidrocarbonado, sulfóxido de dimetilo, sulfolano, acetonitrilo, un éster de acetato, acetona o una combinación de éstos.

30 5. El método de producción según la reivindicación 4, donde el solvente es dimetilformamida, dimetilacetamida, Nmetil-2-pirrolidona o acetonitrilo.

6. El método de producción según la reivindicación 1, donde la base es un hidróxido, un carbonato, un hidrogenocarbonato, un alcóxido de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, un hidruro metálico, un reactivo de 35 alquillitio, una amina terciaria o un compuesto heterocíclico.

7. El método de producción según la reivindicación 6, donde la base es trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N, Ndiisopropiletilamina, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1, 8-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, dimetilanilina, Nmetilmorfolina, piridina o N-metilpiperidina.

8. El método de producción según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el compuesto trifluorobórico está presente en una razón molar en relación al compuesto (2) de 1 a 10.

9. El método de producción según la reivindicación 8, donde el compuesto trifluorobórico está presente en una razón 45 molar en relación al compuesto (2) de 1, 5 a 3.

10. El método de producción según la reivindicación 3, donde la sal de la amina terciaria es una sal de aducto de ácido de amina terciaria.

11. El método de producción según la reivindicación 3, donde la sal de la amina terciaria es una sal de trialquilamina, una sal de dialquilarilamina, una sal de N-metilmorfolina o una sal de N-metilpiperidina.

12. El método de producción según la reivindicación 3, donde la sal de la amina terciaria es un clorhidrato.

 

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