La invención se relaciona con la identificación de los niveles de expresión de aprataxina (APTX) como marcador de respuesta a terapias basadas en inhibidores de topoisomerasa I en pacientes que sufren cáncer y,

más en particular, cáncer de colon. Asimismo, la invención se relaciona con métodos de tratamiento de pacientes que sufren de cáncer y que presentan niveles bajos de expresión de APTX mediante la administración a dichos pacientes de un inhibidor de topoisomerasa I

Marcadores para la selección de terapias personalizadas para el tratamiento del cáncer.

Campo técnico de la invención La invención se encuadra dentro del campo de los métodos de medicina personalizada y, en concreto, dentro del campo de los métodos para la selección de terapias adecuadas para el tratamiento del cáncer colorrectal basado en los niveles de expresión de marcadores en muestras aisladas del paciente.

Antecedentes de la invención El cáncer colorrectal da cuenta de un millón de casos nuevos y más de 500.000 muertes en todo el mundo cada año y las opciones de tratamiento disponibles están lejos de ser óptimas (Parkin DM, et al., CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108) . El tratamiento curativo de estos pacientes implica cirugía y/o quimioterapia. Para pacientes con enfermedad avanzada, la quimioterapia paliativa se administra con frecuencia y puede mejorar significativamente la calidad de vida y la supervivencia total de los pacientes. Durante más de cuatro décadas el análogo de pirimidina 5-fluorouracilo (5-FU) ha sido el método de referencia para el tratamiento del cáncer colorrectal. Sin embargo, sólo alrededor del 20% de los pacientes de cáncer colorrectal se benefician del tratamiento con 5-FU, bien en el marco de adyuvante bien para el tratamiento de la enfermedad avanzada (Moertel CG, et al., Ann Intern Med 1995; 122: 321-6; Petrelli N, et al., J Clin Oncol 1989; 7: 1419-26) . Más recientemente, se han aprobado agentes quimioterapéuticos adicionales para el tratamiento de estos pacientes y son ahora de uso común. Estos incluyen el inhibidor de la topoisomerasa I irinotecan, el compuesto de platino oxaliplatino y anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . Estos nuevos agentes han aumentado el porcentaje de pacientes con enfermedad avanzada con una respuesta objetiva hasta aproximadamente el 50% y una mejora modesta pero significativa en su supervivencia total (Douillard JY, et al., Lancet 2000; 355: 1041-7; Goldberg RM, et al., J Clin Oncol 2004; 22: 23-30; Cunningham D, et al., N Engl J Med 2004; 351: 337-45; Hurwitz H, et al., NEngl J Med 2004; 350: 2335-42; Saltz LB, et al., N Engl J Med 2000; 343: 905-14) .

A partir de la falta de respuesta de la mitad de los pacientes tratados y la mejora modesta de la supervivencia de los que responden, es evidente que se necesitan urgentemente agentes quimioterapéuticos adicionales. Además, puesto que los diferentes agentes quimioterapéuticos actualmente disponibles son eficaces sólo en subseries solapantes de pacientes, sería muy ventajoso tener marcadores capaces de discriminar los pacientes que responderán más probablemente a cada uno de los diferentes agentes, en un intento de mejorar el tratamiento clínico de estos pacientes usando un planteamiento más personalizado al tratamiento quimioterapéutico. Se han descrito durante las últimas décadas un número de marcadores moleculares capaces de predecir la probabilidad de respuesta a estos agentes quimioterapéuticos. Por ejemplo, los niveles de expresión en el tumor de la diana del 5-FU, la timidilato sintasa (TS) , el gen de reparación de escisión de nucleótidos ERCC1 (reparación por escisión del grupo de complementación cruzada 1) o el estado mutacional del oncogén KRAS, pueden predecir la respuesta de 5-FU, oxaliplatino y cetuximab, respectivamente (Allegra CJ, et al., J Clin Oncol 2009; Aschele C, et al., Cancer Treat Rev 2002; 28: 27-47; Shirota Y, et al, J Clin Oncol 2001; 19: 4298-304) .

Sin embargo, ha habido un progreso limitado en la identificación de marcadores capaces de predecir la respuesta al tratamiento basado en irinotecan.

Compendio de la invención En un primer aspecto, la invención se relaciona con un método para determinar la respuesta de un paciente que sufre de un tumor a un inhibidor de la topoisomerasa I que comprende comparar los niveles de expresión de APTX determinados en una muestra aislada de dicho paciente con respecto a un valor de referencia, en donde niveles bajos de APTX son indicativos de una buena respuesta al inhibidor de la topoisomerasa I.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para seleccionar una terapia para un paciente que sufre de cáncer colorrectal que comprende determinar en una muestra aislada de dicho paciente los niveles de expresión de APTX con respecto a un valor de referencia, en donde

(i) si los niveles de expresión de APTX con respecto a dicho valor de referencia son bajos, el paciente es seleccionado para el tratamiento con un inhibidor de la topoisomerasa I y/o

(ii) si los niveles de expresión de APTX con respecto a dicho valor de referencia son elevados, el paciente es seleccionado para el tratamiento con un agente seleccionado del grupo de un agente basado en platino, un inhibidor de EGFR, un inhibidor de VEGF o una combinación de uno o más de los anteriores.

En un tercer aspecto, la invención se relaciona con el uso de un inhibidor de la topoisomerasa I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente en donde el paciente es seleccionado para dicho tratamiento si en una muestra aislada de dicho paciente se detectan niveles bajos de expresión de APTX con respecto un valor de referencia.

En un cuarto aspecto, la invención se relaciona con el uso de un agente basado en platino, de un inhibidor de EGF, de un inhibidor de VEGF o de una combinación de uno o más de los anteriores o para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer colorrectal en donde el paciente es seleccionado para dicho tratamiento si en una muestra aislada de dicho paciente detectan niveles elevados de expresión de APTX con respecto un valor de referencia.

En un quinto aspecto, la invención se relaciona con una composición que comprende un inhibidor de topoisomerasa I y un inhibidor de APTX.

En un sexto aspecto, la invención se relaciona con el uso de una composición que comprende un inhibidor de topoisomerasaIyun inhibidor de aprataxina para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

Breve descripción de las figuras Figura 1: La deleción de APTX produce sensibilización a CTP. La exposición de las células parentales DT40 a CPT 15 y 25 nM durante 72 horas produjo una inducción modesta de apoptosis. Sin embargo, la inactivación dirigida de APTX produjo una inducción significativamente aumentada de apoptosis en respuesta al tratamiento con CPT. La reintroducción de APTX en células DT40 nulas restableció completamente el fenotipo resistente de las células parentales DT40.

Figura 2: Niveles tumorales de aprataxina y supervivencia de pacientes con cáncer colorrectal avanzado que recibían tratamiento basado en irinotecan. La tinción inmunohistoquímica de tumores colorrectales demostró un gradiente de expresión, con algunos tumores que no tenían aprataxina detectable (A) , niveles altos (D) o niveles intermedios de expresión (B-C) . Se muestran el tiempo de evolución (E) y la supervivencia total (F) según los niveles de proteína aprataxina (gráficos de Kaplan-Meier) . Se muestran los valores de p del orden logarítmico.

Descripción detallada de la invención Los autores de la presente invención han observado que, de forma sorprendente, los niveles de expresión de aprataxina están asociados con la respuesta de un paciente que sufre de cáncer al tratamiento con irinotecan. En concreto, como se observa en el ejemplo 2 de la presente invención, los pacientes que mostraban bajos niveles de aprataxina o en los que esta molécula era indetectable mostraban un mayor tiempo de progresión y supervivencia en respuesta al tratamiento con irinotecan que los pacientes con niveles moderados o altos de aprataxina. Los pacientes con baja probabilidad de respuesta al tratamiento basado en irinotecan son candidatos ideales para recibir tratamiento con agentes alternativos disponibles tales como oxaliplatino, cetuximab y/o bevacizumab.

Método de determinación de respuesta a terapia basada en inhibidores de topoisomerasa En un primer aspecto, la invención se relaciona con un método (en adelante primer método de la invención) para determinar la respuesta de un paciente que sufre de un tumor a un inhibidor de la topoisomerasa I que comprende comparar los niveles de expresión de APTX determinados... [Seguir leyendo]

1. Método para determinar la respuesta de un paciente que sufre de un tumor a un inhibidor de la topoisomerasa I que comprende comparar los niveles de expresión de APTX determinados en una muestra aislada de dicho paciente con respecto a un valor de referencia, en donde niveles bajos de APTX son indicativos de una buena respuesta al inhibidor de la topoisomerasa I.

2. Método según la reivindicación 1 en donde el inhibidor de la topoisomerasa I es irinotecan.

3. Método según las reivindicaciones1ó2en donde el tumor es un cáncer colorrectal.

4. Método según cualquiera de las reivindicaciones1a3en donde la respuesta de un paciente se determina mediante un parámetro seleccionado de tiempo para la progresión y supervivencia.

5. Método para seleccionar una terapia para un paciente que sufre de cáncer colorrectal que comprende determinar en una muestra aislada de dicho paciente los niveles de expresión de APTX con respecto a un valor de referencia, en

6. Uso de un inhibidor de la topoisomerasa I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente en donde el paciente es seleccionado para dicho tratamiento si en una muestra aislada de dicho paciente se detectan niveles bajos de expresión de APTX con respecto un valor de referencia. donde (i) si los niveles de expresión de APTX con respecto a dicho valor de referencia son bajos, el paciente es seleccionado para el tratamiento con un inhibidor de la topoisomerasa I y/o (ii) si los niveles de expresión de APTX con respecto a dicho valor de referencia son elevados, el paciente es seleccionado para el tratamiento con un agente seleccionado del grupo de un agente basado en platino, un inhibidor de EGFR, un inhibidor de VEGF o una combinación de uno o más de los anteriores.

7. Uso según la reivindicación 6 en donde el inhibidor de la topoisomerasa I es irinotecan.

8. Uso de un agente basado en platino, de un inhibidor de EGF, de un inhibidor de VEGF o de una combinación de uno o más de los anteriores o para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer colorrectal en donde el paciente es seleccionado para dicho tratamiento si en una muestra aislada de dicho paciente detectan niveles elevados de expresión de APTX con respecto un valor de referencia.

9. Uso según la reivindicación 8 en donde el agente basado en platino es oxalipatino, el inhibidor de EGFR es un anticuerpo específico contra EGFR y/o el inhibidor de VEGF es un anticuerpo específico frente a EGFR.

10. Una composición que comprende un inhibidor de topoisomerasaIyun inhibidor de APTX.

11. Una composición según la reivindicación 10 en donde el inhibidor de la topoisomerasa I es el irinotecan.

12. Una composición según las reivindicaciones 10 u 11 en donde el inhibidor de aprataxina se selecciona del grupo de un oligonucleótidos antisentido, una ribozimas, un siRNA, un shRNA y un anticuerpos inhibidores de la actividad aprataxina.

13. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 para su uso en medicina.

14. Uso de una composición que comprende un inhibidor de topoisomerasaIyun inhibidor de aprataxina para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

15. Uso según la reivindicación 14 en donde el cáncer es cáncer colorrectal.

OFICINA ESPAÃ`OLA DE PATENTES Y MARCAS

N.º solicitud: 200901817

ESPAÃ`A

Fecha de presentación de la solicitud: 02.09.2009

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : C12Q1/68 (01.01.2006)

DOCUMENTOS RELEVANTES

INFORME DEL ESTADO DE LA TÃCNICA

Nº de solicitud: 200901817

Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) C12Q Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, BIOSIS, MEDLINE, EMBASE

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OPINIÃ"N ESCRITA

Nº de solicitud: 200901817

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 01.03.2011

Declaración

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opinión.

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

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OPINIÃ"N ESCRITA

Nº de solicitud: 200901817

1. Documentos considerados.

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

En D1-D3 se divulga la utilización de un agente basado en platino, de un inhibidor de VEGF y de un inhibidor de EGF y de algunas de sus combinaciones posibles en el tratamiento del cáncer colorrectal.

En D4 se analiza la predicción de la respuesta al tratamiento del cáncer colorrectal con 5-Fluorouracilo y Camptotecina basada en el análisis de la expresión génica.

En D5 se analizan los determinantes clínicos asociados a la respuesta al Irinotecano en el tratamiento terapéutico del cáncer colorrectal.

En D6 se describen métodos para determinar la respuesta al tratamiento terapéutico de la leucemia mieloide aguda.

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración 1. NOVEDAD (Art. 4.1. y Art. 6.1. de la Ley de Patentes) y ACTIVIDAD INVENTIVA (Art. 4.1. y Art. 8.1. de la Ley de Patentes) .

1.1. Reivindicación independiente 8. En los documentos D1-D3 se divulga el uso de un agente basado en platino (cf. D1-D2) , de un inhibidor de VEGF (cf. D1-D2) , de un inhibidor de EGF (cf. D3) y de alguna de sus combinaciones (cf. D1) en el tratamiento del cáncer colorrectal. Por consiguiente, el objeto de protección de la reivindicación independiente 8 y el de la dependiente 9 se considera que no es nuevo ni tiene actividad inventiva sobre la base de los documentos D1-D3.

1.2. La presente solicitud satisface el criterio establecido en el Art. 4.1. de la Ley de Patentes, pues el objeto de las reivindicaciones 8 y 9 es nuevo y tiene actividad inventiva de acuerdo con los Arts. 6.1. y 8.1. de la Ley de Patentes.

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