PROCEDIMIENTOS Y COMPOSICIONES PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PULMÓN UTILIZANDO EL GEN DE PDGFRA, KIT O KDR COMO MARCADOR GENÉTICO.

Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de PDGFRA, KIT o KDR como marcador genético CAMPO DE LA INVENCIÓN [0001] La presente invención se refiere a procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento de cánceres asociados con la amplificación génica. ANTECEDENTES [0002] El cáncer se caracteriza por un aumento en el número de células anómalas, o neoplásicas, derivadas de un tejido normal que proliferan y, en determinadas circunstancias, invaden tejidos adyacentes y finalmente se metastatizan a través de la sangre o del sistema linfático. La alteración de la expresión génica está íntimamente relacionada con el crecimiento celular incontrolado y la desdiferenciación, que son características frecuentes del cáncer. Determinados cánceres se caracterizan por la sobreexpresión de determinados genes, es decir, oncogenes. Un mecanismo bien conocido de la sobreexpresión génica en las células cancerígenas es la amplificación génica. La amplificación génica es un proceso en el que se producen múltiples copias de uno o más genes en el cromosoma de una célula. En ciertos casos, el proceso implica la replicación no programada de la región del cromosoma que contiene estos genes, seguida de la recombinación de los segmentos replicados de nuevo dentro del cromosoma (Alitalo y col., Adv. Cancer Res., 47:235-281 [1986]). En determinados casos, la sobreexpresión de un gen se correlaciona con la amplificación génica, es decir, es proporcional al número de copias producidas. [0003] La amplificación y/o sobreexpresión de determinados protooncogenes, es decir, aquellos que codifican factores de crecimiento y receptores de los factores de crecimiento, tiene una función importante en la patogénesis de diversos tumores humanos. En ciertos casos, la amplificación y/o sobreexpresión se asocian con formas más malignas del cáncer y, por tanto, pueden predecir el resultado clínico (Schwab y col., Genes Chromosomes Cancer, 1:181-193 [1990]; Alitalo y col., supra). Por ejemplo, el gen humano erbB2 (también conocido como her2 o c-erbB-2), que codifica un receptor de glicoproteína transmembrana de 185 kd (p185 HER2 o HER2) relacionado con el receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR, se sobreexpresa en aproximadamente el 25% a 30% de los cánceres de mama humanos (Slamon y col., Science, 235:177-182 [1987]; Slamon y col., Science, 244:707-712 [1989]). La sobreexpresión de erbB2 se considera un factor de predicción de un mal pronóstico, especialmente en pacientes con enfermedad primaria que afecta a los ganglios linfáticos axilares (Slamon y col., [1987] y [1989], supra; Ravdin y Chamness, Gene, 159:19-27 [1995] y Hynes y Stern, Biochim. Biophys. Acta, 1198:165-184 [1994]). La sobreexpresión de erbB2 también se ha ligado a la sensibilidad y/o resistencia a determinada terapia hormonal y a regímenes quimioterapéuticos, incluyendo CMF (ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo) y antraciclinas (Baselga y col., Oncology, 11 (3 supl. 1): 43-48 [1997]). Sin embargo, los pacientes que sobreexpresan erbB2 muestran una respuesta mayor al tratamiento con taxanos. Id. [0004] La sobreexpresión de erbB2 ha proporcionado la base para los tratamientos dirigidos de cáncer de mama. Se ha utilizado con éxito un anticuerpo monoclonal anti-ErbB2 (anti-HER2) humanizado recombinante (Herceptin TM , Genentech, Inc.) para tratar a pacientes con cáncer de mama metastásico que sobreexpresa ErbB2. (Baselga y col., J. Clin. Oncol., 14:737-744 [1996]). [0005] Existe una necesidad continua de composiciones y procedimientos que se dirijan a los genes amplificados y a los productos de estos genes en el diagnóstico y tratamiento del cáncer. [0006] También existe la necesidad continua de composiciones y procedimientos para el diagnóstico y/o tratamiento del cáncer de pulmón. El carcinoma primario de pulmón afecta a más de 170.000 personas en los Estados Unidos cada año, el 86% de los cuales mueren a los cinco años del diagnóstico. El cáncer de pulmón es la causa principal de la muerte por cáncer tanto en hombres como mujeres, representando el 28% de las muertes por cáncer. Véase Minna (2005) "Neoplasms of the Lung," en Harrisons Principles of Internal Medicine, 16th ed., Kasper et al., eds. (Mac-Graw-Hill, USA), Capítulo 75. WO95/22624 describe métodos de detección de la anormalidad cromosómica correlacionada con el cáncer de pulmón. La sobreexpresión de PDGFRA en el cáncer de pulmón en comparación con las muestras de control se describe en Zhang et al., Molecular Cancer, 2(1):1 (2003), en Rossi et al., J. Clin. Oncol., 23(34):8774-8785 (2005), y en Vignaud et al., Cancer Research, 54(20):5455-5463 (1994). Tejeda et al., Clinical Cancer Research, 12(9): 2676-2688 (2006) describe datos de microarray que se refieren a la expresión de PDGFRA en tumores de pulmón. WO2004/111273 describe la expression elevada de PDGFRA en NSCLC y las implicaciones para la respuesta al tratamiento con un inhibidor de EGFR. [0007] La invención descrita en este documento cumple las necesidades descritas anteriormente y proporciona otros beneficios. DESCRIPCIÓN RESUMIDA 2 E07842176 18-11-2011   [0008] En un aspecto, se proporcionan procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento de cánceres de pulmón asociados con la amplificación y/o sobreexpresión del gen de PDGFRA. [0009] En un aspecto, se proporciona un procedimiento para el diagnóstico de la presencia de un cáncer de pulmón en un mamífero, comprendiendo el procedimiento la detección de si el gen de PDGFRA está amplificado en una muestra de pulmón para análisis del mamífero en relación con una muestra control, donde la amplificación del gen de PDGFRA indica la presencia de cáncer de pulmón en el mamífero. En una realización, detectar si el gen de PDGFRA está amplificado comprende detectar si el número de copias del gen de PDGFRA está aumentado en al menos 5 veces. [0010] En otro aspecto, se proporciona un antagonista de PDGFRA para utilizar en un procedimiento de tratamiento de un cáncer de pulmón asociado con la amplificación o sobreexpresión del gen de PDGFRA, comprendiendo el procedimiento administrar a un individuo que tiene cáncer de pulmón una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende el antagonista de PDGFRA. En una realización, el antagonista de PDGFRA es un anticuerpo anti-PDGFRA. En una realización, el anticuerpo anti-PDGFRA se une al dominio extracelular de PDGFRA. En una realización, en anticuerpo anti-PDGFRA es un fragmento de anticuerpo. En una realización, el anticuerpo anti-PDGFRA es un anticuerpo quimérico o humanizado. En una realización, el anticuerpo anti-PDGFRA es un anticuerpo humano. En una realización, el antagonista de PDGFRA es una molécula orgánica que se une a PDGFRA. En una realización, el antagonista de PDGFRA es un oligopéptido que se une a PDGFRA. En una realización, el antagonista de PDGFRA es una forma soluble de PDGFRA. En una realización, el antagonista de PDGFRA es un ácido nucleico antisentido de 10-30 nucleótidos de longitud que se une a y reduce la expresión de un ácido nucleico que codifica PDGFRA. [0011] En otro aspecto, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende (a) un anticuerpo anti- PDGFRA citotóxico o (b) un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo anti-PDGFRA y un agente citotóxico para utilizar en un procedimiento de tratamiento de un cáncer de pulmón asociado con la amplificación o sobreexpresión del gen de PDGFRA, comprendiendo el procedimiento administrar a un individuo que tiene el cáncer de pulmón una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica. En una realización, el procedimiento comprende administrar a un individuo que tiene el cáncer de pulmón una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-PDGFRA citotóxico. En una realización, el procedimiento comprende administrar a un individuo que tiene el cáncer de pulmón una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo anti-PDGFRA y un agente citotóxico. En una realización, el agente citotóxico es un maitansinoide o una auristatina. [0012] En otro aspecto, se proporciona un procedimiento para determinar si un individuo que tiene un cáncer de pulmón responderá a un agente terapéutico que reconoce PDGFRA o el gen de PDGFRA, comprendiendo el procedimiento determinar si el gen de PDGFRA está amplificado en el cáncer de pulmón, en donde la amplificación del gen de PDGFRA indica que el individuo responderá al agente terapéutico. En una realización, el agente terapéutico se selecciona entre (a) un antagonista de PDGFRA, (b) un anticuerpo anti-PDGFRA citotóxico, o (c) un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo anti-PDGFRA y un agente citotóxico.... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para diagnosticar la presencia de un cáncer de pulmón en un mamífero, comprendiendo el procedimiento la detección de si el gen de PDGFRA está amplificado en una muestra de pulmón para análisis del mamífero en relación con una muestra control, donde la amplificación del gen de PDGFRA indica la presencia de cáncer pulmón en el mamífero. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la detección de si el gen de PDGFRA está amplificado comprende detectar si el número de copias del gen de PDGFRA está aumentado en al menos 5 veces. 3. Antagonista de PDGFRA para utilizar en un procedimiento de tratamiento de un cáncer de pulmón asociado con la amplificación del gen de PDGFRA, comprendiendo el procedimiento administrar a un individuo que tiene el cáncer de pulmón una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende el antagonista de PDGFRA. 4. Antagonista de PDGFRA para utilizar según la reivindicación 3, en el que el antagonista de PDGFRA es un anticuerpo anti-PDGFRA. 5. Antagonista de PDGFRA para utilizar según la reivindicación 4, en el que el anticuerpo anti-PDGFRA se une al dominio extracelular de PDGFRA. 6. Antagonista de PDGFRA para utilizar según la reivindicación 4, en el que el anticuerpo anti-PDGFRA es un fragmento de anticuerpo. 7. Antagonista de PDGFRA para utilizar según la reivindicación 4, en el que el anticuerpo anti-PDGFRA es un anticuerpo quimérico o humanizado. 8. Antagonista de PDGFRA para utilizar según la reivindicación 4, en el que el anticuerpo anti-PDGFRA es un anticuerpo humano. 9. Antagonista de PDGFRA para utilizar según la reivindicación 3, en el que el antagonista de PDGFRA es una molécula orgánica que se une a PDGFRA. 10. Antagonista de PDGFRA para utilizar según la reivindicación 3, en el que el antagonista de PDGFRA es un oligopéptido que se une a PDGFRA. 11. Antagonista de PDGFRA para utilizar según la reivindicación 3, en el que el antagonista de PDGFRA es una forma soluble de PDGFRA. 12. Antagonista de PDGFRA para utilizar según la reivindicación 3, en el que el antagonista de PDGFRA es un ácido nucleico antisentido de 10-30 nucleótidos de longitud que se une a, y reduce la expresión de, un ácido nucleico que codifica PDGFRA. 13. Formulación farmacéutica que comprende (a) un anticuerpo anti-PDGFRA citotóxico o (b) un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo anti-PDGFRA y un agente citotóxico para utilizar en un procedimiento de tratamiento de un cáncer de pulmón asociado con la amplificación del gen de PDGFRA, comprendiendo el procedimiento administrar a un individuo que tiene el cáncer de pulmón una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica. 14. Formulación farmacéutica para utilizar según la reivindicación 13, comprendiendo el procedimiento administrar a un individuo que tiene el cáncer de pulmón una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-PDGFRA citotóxico. 15. Formulación farmacéutica para utilizar según la reivindicación 13, comprendiendo el procedimiento administrar a un individuo que tiene el cáncer de pulmón una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo anti-PDGFRA y un agente citotóxico. 16. Formulación farmacéutica para utilizar según la reivindicación 15, en la que el agente citotóxico es un maitansinoide o una auristatina. 17. Procedimiento para determinar si un individuo que tiene un cáncer de pulmón responderá a un agente terapéutico que reconoce PDGFRA o el gen de PDGFRA, comprendiendo el procedimiento determinar si el gen de PDGFRA está amplificado en el cáncer de pulmón, donde la amplificación del gen de PDGFRA indica que el individuo responderá al agente terapéutico. 18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que el agente terapéutico se selecciona entre (a) un antagonista de PDGFRA, (b) un anticuerpo anti-PDGFRA citotóxico, o (c) un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo anti-PDGFRA y un agente citotóxico. 21 E07842176 18-11-2011   Figura 1 22 E07842176 18-11-2011   23 E07842176 18-11-2011