Ligandos aza multidentados que se pueden complejar con iones metálicos y uso de los mismos en diagnóstico y tratamiento.

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula**

en la que:

los dos grupos R1,

tomados conjuntamente, forman un grupo alquileno C2-C10 lineal o cíclico o un arilenoorto-disustituido;

R2 es carboxi, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C10,cicloalquilalquilo C4-C20, arilo, arilalquilo, un grupo que porta un resto ácido o un grupo que porta un resto amino,de los que cada uno puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con grupos funcionales que permitenla conjugación con una molécula adecuada que puede interaccionar con sistemas fisiológicos;

R3 es hidrógeno, carboxi, un grupo que porta un resto ácido o un grupo que porta un resto amino, de los que cadauno puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con grupos funcionales que permiten la conjugacióncon una molécula adecuada que puede interaccionar con sistemas fisiológicos; en la que al menos unode R3 escarboxi, un grupo que porta un resto ácido o un grupo que porta un resto amino;

R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, carboxi, o un grupo opcionalmente sustituidoseleccionado de alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C4-C20, arilo, arilalquilo, un grupo que portaun resto ácido o un grupo que porta un resto amino, de los que cada uno puede estar opcionalmente sustituidoadicionalmente con grupos funcionales que permiten la conjugación con una molécula adecuada que puedeinteraccionar con sistemas fisiológicos;

FG, que puede ser igual o diferente, es un grupo carboxi en una forma opcionalmente protegida;

así como las sales del mismo con bases o ácidos fisiológicamente compatibles

Ligandos aza multidentados que se pueden complejar con iones metálicos y el uso de los mismos en diagnóstico y tratamiento

La presente invención se refiere a ligandos aza novedosos que se pueden complejar con iones metálicos, en particular 5 iones paramagnéticos, y el uso de los correspondientes complejos como agentes de contraste para imagen por resonancia magnética (IRM) .

Se conocen una serie de complejos de iones metálicos paramagnéticos con ligandos aza cíclicos y acíclicos como agentes de contraste en la técnica de diagnóstico de IRM (véase, por ejemplo: The Chemistr y of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging, Merbach A. E. y Toth E. Eds., John Wiley and sons, Chichester, 2001; Caravan

P. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352 y los documentos US 4.885.363; US 4.916.246; US 5.132.409; US 6.149.890) . Algunos de estos complejos (Gd-DTPA, Gd-DOTA, Gd-HPDO3A y similares) se han comercializado recientemente.

Los iones metálicos paramagnéticos usados más ampliamente en diagnósticos IRM son los metales de transiciones y la serie de los lantánidos. En lo que respecta a los lantánidos, la atención se centra esencialmente en el ión Gd (III) 15 tanto por su alto paramagnetismo (7 electrones desapareados) como por sus propiedades favorables en términos de relajación electrónica. Este metal no posee ninguna función fisiológica en mamíferos, y su administración como ión libre es fuertemente tóxica, incluso a dosis bajas (10-20 micromol/kg) . Por esta razón, es necesario usar ligandos que formen quelatos con el ión lantánido dotados con alta estabilidad termodinámica y cinética. Esto significa que el ligando quelante debe presentar un alto nivel de afinidad y selectividad por los iones paramagnéticos relevantes a

diferencia de los iones fisiológicos. Además, el ligando debe mostrar propiedades farmacocinéticas adecuadas (excreción, unión a proteínas del plasma, inercia metabólica y similares) , y propiedades de relaxividad óptimas, es decir, que los valores de este parámetro deben ser y permanecer altos, independientemente del entorno que lo rodea, en particular, la presencia de aniones fisiológicos y cambios de pH.

Ahora, se ha descubierto una clase novedosa de ligandos, que forman complejos que tienen características 25 particularmente favorables, sobre todo en términos de estabilidad y relaxividad.

La relaxividad (rlp) es una propiedad intrínseca de los complejos paramagnéticos que caracteriza su capacidad para incrementar la velocidad de relajación magnética nuclear de protones vecinales. Las velocidades de relajación altas garantizan un incremento en el contraste en la imagen, lo que hace posible obtener información fisiológica en un corto periodo de tiempo con ventajas obvias en términos de calidad de imagen y coste económico.

La relaxividad de un complejo de Gd (III) es una propiedadrelacionada directamente con el número (q) de moléculas de agua de la esfera de coordinación interna del ión metálico. Como se ha mencionado anteriormente, los agentes de contraste para imagen por resonancia magnética (IRM) están representados principalmente por complejos estables de iones Gd (III) la gran mayoría de los cuales se basan en ligandos octadentados para garantizar una estabilidad termodinámica alta. Sin embargo, esta elección ha implicado que sólo una molécula de agua puede entrar en la esfera

de coordinación interna del ión Gd (III) que tiene un número de coordinación de nueve (The Chemistr y of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging, Merbach A. E. y Toth E. Ends., John Wiley and sons, Chichester, 2001) .

Otra contribución a la velocidad de relajación observada (de los protones del agua en una solución acuosa que contiene un complejo paramagnético) deriva del intercambio entre la (s) molécula (s) de agua coordinada (s) y las

moléculas de disolvente restante. En particular, el incremento de la velocidad de relajación observada está relacionado inversamente con el tiempo de residencia (tM) de los protones de la (s) molécula (s) de agua, que están coordinadas con el centro paramagnético de la esfera de coordinación interna. Se obtiene una relaxividad mayor en condiciones de intercambio rápidas.

Los ligandos de la invención forman complejos cuya relaxividad de partida alta es consistente con la presencia de dos 45 moléculas de agua en la esfera de coordinación interna y con valores de tM favorables simultáneos.

Los ligandos de la invención tienen la siguiente fórmula general (I) :

en la que: R1, R2, R3, R4, R5 y FG son como se definen en la reivindicación 1

Los sustituyentes dentro de las definiciones anteriores son conocidos por los expertos en la técnica y se ilustran por los compuestos de la invención expuestos en los ejemplos.

Los compuestos anteriores pueden tener uno o más ácidos (o grupo que porta restos ácidos) o aminas (o grupo que 5 porta restos amino) . Por tanto, se entiende y está dentro del alcance de esta invención que se puede proteger uno o más de estos grupos por uno o más grupos protectores.

Cuando un ácido o amina está "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para descartar reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido. Los grupos protectores adecuados para los compuestos de la presente invención se reconocerán a partir de la presente solicitud teniendo en cuenta el nivel de habilidad en la

técnica, y con referencia a libros de texto estándar, tales como Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (Nueva York: Wiley, 1991) .

Ejemplos de grupos protectores incluyen terc-butilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Cbz) , fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y tricloroetoxicarbonilo (Troc) como grupos protectores de carboxilo y tetracloroftaloilo (TCP) , ftaloilo, ácido pipecolínico (Pic-OH) , Boc, COCF3 y Cbz como grupos protectores de amina. De nuevo, los 15 grupos protectores se conocen bien en la técnica y esta lista no está destinada a ser limitante del alcance de la invención. Se entiende que cualquier grupo protector adecuado está dentro del alcance de las presentes invenciones.

Los grupos funcionales que permiten la conjugación con moléculas diana u otras moléculas que pueden interaccionar con sistemas fisiológicos son conocidos por los expertos en la técnica. Estos grupos incluyen, por ejemplo, ácidos carboxílicos, aminas, aldehídos, halógenos de alquilo, maleimidas de alquilo, grupos sulfhidrilo, grupos hidroxilo, etc.

Los ácidos carboxílicos y las aminas son particularmente preferidos. La invención se refiere también a los quelatos de compuestos de fórmula (I) con iones metálicos paramagnéticos o radioactivos, en particular con iones bi-trivalentes de los elementos metálicos que tienen un número atómico que varía entre 20 y 31, 39, 42, 43, 44, 49, y entre 57 y 83, así como las sales de los mismos con ácidos o bases fisiológicamente compatibles.

Particularmente preferidos para un uso diagnóstico como agentes de contraste de IRM son los complejos con iones

paramagnéticos, tales como Fe (2+) , Fe (3+) , Cu (2+) , Cr (3+) , Gd (3+) , Eu (3+) , Dy (3+) , La (3+) , Yb (3+) , Mn (2+) , Mn (3+) , Co (2+) , Ni (2+) , Pr (3+) , Nd (3+) , Sm (3+) , Gd (3+) , Tb (3+) , Ho (3+) y Er (3+) , y en particular complejos de gadolinio.

Por otra parte, para usos en radioterapia o radiodiagnóstico, los complejos preferidos con aquellos con 203Pb, 67Ga, 68Ga, 72As, 111In, 113In, 90Y, 97 Ru, 62 Cu, 64Cu, 52Fe, 52mMn, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 142Pr, 159Gd, 212Bi, 47Sc, 149Pm, 67Cu, 111Ag, 199Au, 161Tb, 51Cr, 167Tm, 141Ce, 168Yb, 88Y, 165Dy, 166Dy, 97Ru, 103Ru, 186Re, 188Re, 99mTc, 211Bi, 30 212Bi, 213Bi, 214Bi, 105Rh, 109Pd, 117mSn, 177Sn y 199Au y óxidos y nitruros de los mismos. La elección del metal se determinará en base a la aplicación terapéutica o de diagnóstico deseada. Por ejemplo, para fines diagnósticos (por ejemplo, para diagnosticar y monitorizar el progreso terapéutico en, por ejemplo, tumores primarios y metástasis) , los radionúclidos preferidos incluyen 64Cu, 67Ga y 111In, siendo 111In especialmente preferido. Para fines terapéuticos (por ejemplo, para proporcionar radioterapia para tumores primarios y metástasis relacionados con cánceres de próstata,

mama, pulmón, etc.) , los radionúclidos preferidos incluyen... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I) :

en la que:

los dos grupos R1, tomados conjuntamente, forman un grupo alquileno C2-C10 lineal o cíclico o un arileno orto-disustituido;

R2 es carboxi, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C4-C20, arilo, arilalquilo, un grupo que porta un resto ácido o un grupo que porta un resto amino, de los que cada uno puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con grupos funcionales que permiten

la conjugación con una molécula adecuada que puede interaccionar con sistemas fisiológicos;

R3 es hidrógeno, carboxi, un grupo que porta un resto ácido o un grupo que porta un resto amino, de los que cada uno puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con grupos funcionales que permiten la conjugación con una molécula adecuada que puede interaccionar con sistemas fisiológicos; en la que al menos unode R3 es carboxi, un grupo que porta un resto ácido o un grupo que porta un resto amino;

R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, carboxi, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C1-C20, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C4-C20, arilo, arilalquilo, un grupo que porta un resto ácido o un grupo que porta un resto amino, de los que cada uno puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con grupos funcionales que permiten la conjugación con una molécula adecuada que puede interaccionar con sistemas fisiológicos;

FG, que puede ser igual o diferente, es un grupo carboxi en una forma opcionalmente protegida;

así como las sales del mismo con bases o ácidos fisiológicamente compatibles.

2. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con la reivindicación 1, complejado con un metal seleccionado del grupo que consiste en los elementos metálicos que tienen un número atómico que varía entre 20 y 31, 39, 42, 43, 44, 49, y entre 57 y 83, y radioisótopos elegidos de entre 203Pb 67Ga, 68Ga, 72As, 111In, 113In, 90Y, 97Ru, 62Cu, 64Cu,

52Fe, 52mMn, 140La, 175Yb, 153Sm 166Ho, 149Pm, 177Lu, 142Pr, 159Gd, 212Bi, 47Sc, 149Pm, 67Cu, 111Ag, 199Au, 161Tb, 51Cr, 167Tm, 141Ce, 168Yb, 88Y, 165Dy, 166Dy, 97Ru, 103Ru, 186Re, 188Re, 99mTc, 211Bi, 212Bi, 213Bi, 214Bi, 105Rh, 109Pd, 117mSn, 177 Sn y 199Au.

3. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con la reivindicación 2, complejado con un ion paramagnético

seleccionado del grupo que consiste en Fe (2+) , Fe (3+) , Cu (2+) , Cr (3+) , Gd (3+) , Eu (3+) , Dy (3+) , La (3+) , Yb (3+) y Mn (2+) 30 o con un radioisótopo.

4. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con la reivindicación 3, complejado con gadolinio o con un radioisótopo.

5. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que R2 es metilo o un grupo seleccionado de alquilo, arilo o arilquilo opcionalmente sustituido con grupos carboxi o amino opcionalmente protegidos.

35 6. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que los dos grupos R1 forman conjuntamente un grupo etileno.

7. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que, dentro de los significados de uno cualquiera de R2, R3, R4, R5 o FG, el grupo que porta un resto ácido es un grupo opcionalmente sustituido que porta un resto carboxílico.

40 8. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que cualquier grupo funcional que permite la conjugación con una molécula adecuada que puede interaccionar con sistemas fisiológicos se selecciona del grupo que consiste en grupos carboxilo, amino, aldehído, haloalquilo, maleimidoalquilo, hidroxilo y sulfhidrilo.

9. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con la reivindicación 8, en el que cualquier grupo funcional que permite la conjugación con una molécula adecuada que puede interaccionar con sistemas fisiológicos se selecciona de grupos carboxilo y amino opcionalmente protegidos.

10. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es un grupo como se define en la5 misma, conjugado con una molécula que puede interaccionar con sistemas fisiológicos.

11. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la molécula que puede interaccionar con sistemas fisiológicos es un péptido.

12. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el péptido es un péptido diana de unión a fibrina o un péptido liberador de gastrina.

13. Un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con la reivindicación 2, para su uso como agente de diagnóstico o terapéutico.

14. Un compuesto de fórmula (I) complejado con un ión metálico paramagnético, de acuerdo con la reivindicación 2, para su uso como un agente de contraste de IRM.

15. Un compuesto de fórmula (I) complejado con un radioisótopo útil para diagnóstico, de acuerdo con la 15 reivindicación 2, para su uso como un agente de radioimagen.

16. Un compuesto de fórmula (I) complejado con un radioisótopo terapéutico, de acuerdo con la reivindicación 2, para su uso como agente radioterápico.

17. Un compuesto de fórmula (I) en el que uno o más de R2, R3, R4, R5 o FG está conjugado a una molécula que se

puede unir selectivamente a un tumor, y en el que el compuesto de fórmula (I) está complejado con un ión 20 metálico radiactivo terapéuticamente eficaz contra el tumor, para su uso como agente antitumoral.

18. Uso de un compuesto de fórmula (I) , de acuerdo con la reivindicación 2, en la preparación de un agente de diagnóstico o terapéutico.

19. Una composición terapéutica o de diagnóstico que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula

(I) , de acuerdo con la reivindicación 2, en mezcla con cualquier vehículo o excipiente farmacéuticamente 25 aceptable.

20. Un compuesto, opcionalmente protegido o desprotegido, complejado con un metal y/o unido a un resto diana, que tiene la fórmula (71) , (78) , (84) , (87) y (93) siguiente

21. Un dímero o multímero que comprende dos o más compuestos de fórmula (I) , de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos compuestos están enlazados a través de sus sustituyentes R2, opcionalmente por medio de la formación de enlaces amida o poliamida.

22. Un compuesto dimérico de acuerdo con la reivindicación 21, opcionalmente protegido o desprotegido, complejado con un ión metálico y/o unido a un resto diana, que tiene la fórmula (34) siguiente

así como las sales del mismo con bases o ácidos fisiológicamente compatibles.