Proceso para la preparación de agentes de contraste.

Un proceso para la preparación de un derivado de 5-[(2-hidroxiacil)amino]-2,

4,6-triyodo de fórmula general (5) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula**

en el que:

R es, independientemente en cada ocurrencia, un grupo seleccionado de entre: -COOR' y -CON(R')2; R' es, independientemente en cada ocurrencia: hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o varios grupo(s) hidroxi, como tal(es) o en una forma protegida de los mismos; y X es hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado;

mediante transposición de Smiles de un compuesto de la fórmula general (4) o de una sal del mismo:**Fórmula**



en el que:

R, R' y X se definen como se ha descrito anteriormente;

dicha transposición obtenida mediante la puesta en contacto del compuesto (4) con una fase sólida de intercambio aniónico, en presencia de un disolvente acuoso.

Proceso para la preparación de agentes de contraste CAMPO TÉCNICO

[1] La presente invención se refiere en general a un proceso para la preparación de derivados de 5-[(2- hidroxiacil)amino]-2,4,6-triyodo-1,3-benzendicarboxamidico, útiles como agentes de contraste en técnicas de diagnóstico.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

[2] Los agentes de contraste o los medios de contraste son sustancias que pueden alterar la forma en la que se analiza una región en imaginología. En concreto, son capaces de cambiar el contraste de un órgano, de una herida o de cualquier otra estructura circundante para hacer visibles dichos detalles que de otra manera serían muy difíciles de detectar o apreciar.

[3] Los agentes de contraste se utilizan principalmente en los campos de diagnóstico radiológico o de resonancia magnética nuclear. Dependiendo del campo de aplicación, estos derivados presentan características estructurales tales como, en el caso de moléculas útiles como agentes de contraste para análisis de rayos-X, la presencia de uno o varios átomos con un número atómico alto (por ejemplo, iodo o bario).

[4] lopamidol (N,Nl-bis[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-5-[(2S)(2-hidroxi-1-oxopropil)amino]-2,4,6-triyodo-1,3- benzendicarboxamida) y lomeprol (N,N'-b is (2,3-di-hidroxipropil)-5-[(hidroxiacetil)metilamino]-2,4,6-triyodo-1,3- benzendicarboxamida), cuyas fórmulas estructurales se indican a continuación, son dos de los numerosos agentes de diagnóstico triyodados, disponibles comercialmente y ampliamente utilizados para este propósito:

[5] Entre los diversos procedimientos sintéticos conocidos en la técnica para preparar derivados aromáticos triyodados útiles en aplicaciones de radiología, algunos de dichos procedimientos implican la transposición de un precursor de éter triyodo fenil adecuado para proporcionar el producto deseado, donde se obtiene un nuevo grupo amida funcional mediante una transposición estructural del grupo de éter correspondiente (tal transposición se conoce como una transposición de Smiles, véase como una referencia general: S. Smiles et al., J. Chem. Soc 1931, 3264).

[6] En concreto, a este respecto, W97/597 describe la preparación de iopamidol mediante la transposición de Smiles, a partir de un éter intermedio dado (obtenido éste último mediante una reacción SN2 de un precursor, en una forma de sal del mismo) con un derivado (R)-2-propanamídico en varios disolventes

orgánicos, según el siguiente esquema:

OH OH

lopamidol

lomeprol

[7] Dicha transposición se lleva a cabo en una mezcla alcalina de alcohol, normalmente constituida por metanol en presencia de KOH, a reflujo durante 2 horas, proporcionando asi ¡opamidol con un rendimiento total de las dos etapas de 56 %. También se ejemplifican en W97/597 los derivados de (R)-2-propanamídico en los que el grupo saliente Z, involucrado en la primera etapa de condensación, es un grupo saliente generalmente elegido de entre: tosilato (TsO), mesilato (MsO) y cloro.

[8] Anelli et al. (Tetrahedron, Vol. 53, N° 34, 1997, pp. 11919-11928) describe la preparación de derivados de f 5-[(2-hldroxlac¡l)amino]-2,3,6-triyodo-1,3-benzendicarboxamidico, incluyendo también ¡omeprol e ¡opamidol, mediante la transposición de Smiles de un precursor de éter adecuado. En concreto, se describen dos métodos (método A y B) que comprenden la utilización de una base, respectivamente en presencia de agua o de un disolvente orgánico, tal como DMF. No obstante, ambos métodos dan lugar a la coformaclón de productos secundarios en cantidades variables, debido a las reacciones competitivas de ciclación y/o hidrólisis del sustrato de partida. Además, la utilización de un disolvente acuoso en la preparación de ¡opamidol produce una reducción drástica en el rendimiento, en comparación con la misma reacción cuando se lleva a cabo en DMF (17,9 % frente a 99 % del método A frente al método B).

[9] Cabe señalar, finalmente, que en el caso de sustancias destinadas a un uso parenteral como agentes de contraste, la pureza química y óptica final son de fundamental importancia, como lo exigen específicamente las autoridades sanitarias.

[1] Se ha encontrado ahora un nuevo proceso para la preparación de derivados de 5-[(2-hidroxiacil)amino]- 2,4,6-triyodo-1,3-benzendicarboxamidico, tales como ¡opamidol e iomeprol, mediante la transposición de Smiles de un precursor de éter triyodado adecuado, poniendo en contacto una disolución acuosa de dicho precursor con una fase sólida de intercambio amónico. El proceso de la presente invención, que comprende un sistema de disolvente acuoso, permite llevar a cabo ventajosamente la reacción en condiciones más favorables, Incluso desde el punto de vista medioambiental, que la técnica anterior y, aún más ventajosamente, permite obtener los productos finales, útiles como agentes de contraste, por ejemplo en radiología, con rendimientos altos, alto grado de pureza óptica y sustancialmente libres de subproductos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[11] La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un derivado de 5-[(2- hidroxiacil)amino]-2,4,6-triyodo de fórmula general (5) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en el que:

R es, independientemente en cada ocurrencia, un grupo seleccionado de entre: -COOR' y -CON(R')2;

R es, independientemente en cada ocurrencia: hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o varios grupo(s) hidroxi, como tal(es) o en una forma protegida de los mismos; y X es hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado;

mediante transposición de Smiles de un compuesto de fórmula general (4) o de una sal del mismo:

en el que:

R, R y X se definen como se ha descrito anteriormente;

dicha transposición obtenida mediante la puesta en contacto del compuesto (4) con una fase sólida de intercambio aniónico, en presencia de un disolvente acuoso.

[12] Con más detalle, la fase sólida puede ser una resina de intercambio aniónico adecuadamente seleccionada por los expertos en la materia, tal como un estireno o una resina de núcleo acrílico poliamino, diversamente funcionalizado, por ejemplo, con grupos de amonio cuaternarios, tales como Amberlite® o un equivalente, o Dowex® o tipos equivalentes, o resina de tipo Purolite® o equivalentes, disponibles en diferentes mallas y porosidades. Preferiblemente, la resina se selecciona de entre: Amberlite® IRA 4 (Número de registro CAS (CAS N°) 92-24-8) y Purolite® A83 (Número de registro CAS (CAS N°) 4577-4-1).

[13] Preferiblemente, la resina elegida se envasa adecuadamente en una columna para permitir el contacto con la disolución o la suspensión acuosa que contiene el precursor (4) normalmente por elución a lo largo de la columna.

[14] A este respecto, el disolvente acuoso es preferiblemente agua.

[15] En un aspecto preferido de la invención, en las fórmulas (4) y (5) que se muestran anteriormente en el texto: R es un grupo seleccionad de entre:

ch2oh °H

CONH-CH y -CONH CHjCHCH-OH

ch2oh

y X es independientemente metilo o hidrógeno.

[16] Según un modo de realización todavía más preferido, el presente proceso se refiere a la preparación de un compuesto de la fórmula (5) en el que:

R es

CH,OH / 2

-CONH-CH

CHjOH

y X es hidrógeno, o en el que:

R es

OH

I

-CONH-CH2CHCHfOH

y X es metilo.

[17] Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de (5), en esencia como se describe anteriormente, en el que el compuesto de la fórmula (4) se obtiene mediante sustitución nucleófila de un compuesto de la fórmula (2), o una sal del mismo, con un derivado nitrofenil sulfonil amida de la fórmula (3), en presencia de un disolvente seleccionado de entre: agua y una mezcla acuosa con uno o varios disolventes orgánicos polares.

en el que:

R es, independientemente en cada ocurrencia, un grupo seleccionado de entre: -COOR' y -CON(R')2;

R es, independientemente en cada ocurrencia: hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o varios grupo(s) hidroxi, como tal(es) o en una forma protegida de los mismos; y X es hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado.

[18] Preferiblemente, el compuesto de la fórmula (2) está en forma de sal, normalmente una sal alcalina, preferiblemente sal de sodio.

[19] Según un modo de realización adicional preferido, el compuesto de la fórmula (3) se selecciona de entre:

(R)-2-[[(4-nitrofenil)sulfonil)]oxi]propilamida; y 2-[[((4-nitrofenil)sulfonil)]oxi]etilamida,

1. Un proceso para la preparación de un derivado de 5-[(2-hidroxiacil)amino]-2,4,6-triyodo de fórmula general (5) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en el que:

R es, independientemente en cada ocurrencia, un grupo seleccionado de entre: -COOR1 y -CON(R')2;

R es, independientemente en cada ocurrencia: hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido por uno o varios grupo(s) hidroxi, como tal(es) o en una forma protegida de los mismos; y X es hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado;

mediante transposición de Smiles de un compuesto de la fórmula general (4) o de una sal del mismo:

en el que:

R, R y X se definen como se ha descrito anteriormente;

dicha transposición obtenida mediante la puesta en contacto del compuesto (4) con una fase sólida de intercambio aniónico, en presencia de un disolvente acuoso.

2. Proceso según la reivindicación 1, en el que:

R es

p»2QH

-COIMH-CH

CHjOH.

y X es hidrógeno.

3. Proceso según la reivindicación 1, en el que: R es

r

-CONH-ChyDHCNj-OH.

y X es un grupo metilo.

4. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, en el que la fase sólida de intercambio

aniónico es una resina de intercambio aniónico débil o una resina de intercambio aniónico fuerte.

5. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, en el que la fase sólida de intercambio

aniónico se selecciona de entre: Amberlite® IRA 4 y Purolite® A83.

6. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, en el que el disolvente acuoso es agua.

7. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, en el que el pH de la reacción está comprendido entre 6 y 9.

8. Proceso según la reivindicación 1, en el que la preparación del compuesto de la fórmula (4) se lleva a cabo mediante sustitución nucleóflla de un compuesto de la fórmula (2), o de una sal del mismo, con un derivado amídico nitro fenil sulfonil de la fórmula (3),

en el que:

R es independientemente un grupo seleccionado de entre -COOR' y -CON(R')2;

R es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o varios grupo(s) hidroxi, opcionalmente en una forma protegida; y X es hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado;

en presencia de un disolvente seleccionado de entre: agua y una mezcla de agua con uno o varios disolventes orgánicos polares.

9. Proceso según la reivindicación 8, en el que el compuesto de la fórmula (3) es:

(R)-2-[[(4-n¡trofen¡l)sulfonil)]oxi]propanamida; o 2-[[((4-nitrofenil)sulfonil)]oxi]etanam¡da.

1. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, en el que el disolvente es una mezcla de

agua/dloxano en una relación de 3:1 en peso.