Proceso para la yodación de derivados fenólicos.

Un proceso para la preparación de compuestos de triyodofenol de fórmula 2**Fórmula**

comprendiendo dicho proceso la yodación de un fenol 3,

5-disustituido de fórmula 1,**Fórmula**

o una sal del mismo, en un medio acuoso, con yodo molecular en presencia de ácido yódico,

en donde:

R y R' representan, iguales o diferentes uno de otro, un grupo de fórmula -NHR1 o -NR2R3, en el que cada uno de R1, R2 y R3 es, independientemente uno de otro, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de grupos hidroxilo (-OH), alcoxi C1-C5 o hidroxialcoxi.

Proceso para !a yodación de derivados fenóticos.

Campo de ¡a invención

La presente invención se refiere a un proceso para ia preparación de compuestos aromáticos triyodados. En particuiar, !a misma se refiere a un proceso para ia triyodación, con yodo moiecuiar activado, de fenotes 3,5- disustituidos a ios 2,4,6-triyodofenoies 3,5-disustituidos correspondientes, que son compuestos intermedios útiies para ia síntesis de agentes de contraste de rayos X y a un proceso genera) para ¡a preparación de ios agentes de contraste propiamente dichos.

Estado de ia técnica

Los medios de contraste yodados son compuestos bien conocidos utiüzados ampiiamente en ias técnicas de diagnóstico de imagen por rayos X. Ejempios adecuados de dichos compuestos se proporcionan, por ejempio, en WO 2009/103666 (Braceo) y ¡a bibüografía citada.

Como característica común, ¡a estructura química de ia gran mayoría de eüos comprende un núdeo aromático triyodado que proporciona e! efecto de contraste intensificado. Por tanto, aunque se reaiiza por una diversidad de rutas, ia preparación de estos agentes de contraste inciuye, como paso necesario, ¡a yodación de un sustrato aromático, principaimente grupos 5-aminoisoftáiicos, que sufren triyodación en ¡as posiciones 2, 4 y 6 disponibies, conduciendo así a ios derivados de 2,4,6-triyodoaniiina 3,5-disustituidos correspondientes, que se convierten y se procesan iuego para dar ei agente fina!, por ejempio como se describe en US 5.075.502.

Aiternativamente, ia poii-yodación de fenotes 3,5-disustituidos adecuados puede expiotarse conduciendo a ios 2,4,6- triyodofenoies 3,5-disustituidos correspondientes que pueden convertirse y procesarse iuego para dar ei agente finai esperado por ia denominada transposición de Smiie.

Para una referencia genera! a ¡a ruta de síntesis y ¡a transposición de Smiie arriba indicadas, véanse, por ejempio, WO 88/09328, WO 97/05097 y WO 00/32561 (Braceo).

La reacción de yodación puede Nevarse a cabo conforme a diferentes procedimientos conocidos en ¡a técnica. En este sentido, en ios procesos industriaos utiüzados actuaimente para preparación de agentes de contraste radiográfico, ia yodación dei sustrato aromático se reaiiza típicamente utiiizando soiuciones de cioruro de yodo (iC!) en ácido ciorhídrico (HCi) concentrado a temperatura eievada o, aiternativamente, por medio de agentes de yodación anáio- gos taies como, por ejempio, KÍCÍ2 o NaiCÍ2 en soiución acuosa; para referencia genera!, véase US 3.914.294 (Squibb), WO 92/14695 (Guerbet), US 5,013,865 (Maiiinckrodt), WO 96/37458 y WO 96/37459 (Fructamine).

Los métodos anteriores adoiecen de inconvenientes importantes debido a ias condiciones de trabajo extremadamente ácidas, que se hacen cada vez más duras debido a! HCi producido durante ¡a reacción, ¡as propiedades corrosivas de ¡os agentes de yodación y su vida de aimacenamiento ¡imitada.

Como ejempio, ei iomepro!, un agente de contraste radiográfico bien conocido utiiizado ampiiamente en ia práctica de diagnóstico diaria, se puede preparar por yodación de! compuesto intermedio ciave de fórmuia

para dar ei derivado yodado correspondiente de fórmuia

La yodación se reaiiza generaimente utiiizando una soiución acuosa de KiC¡2 o NaiCh como agente de yodación, manteniendo ei medio de reacción a un pH próximo a 9,5 con una base adecuada, típicamente NaOH, por ejempio como se describe en EP 185130.

Aiternativamente, ia yodación de! sustrato fenóüco se iieva a cabo utiiizando una soiución de iCi como agente de yodación (composición: 44,5% ¡ y 14% HCi p/p en H2O), en un medio acuoso mantenido a un vaior de pH de 6 a 7

por adición de una base, preferiblemente NaOH, a una temperatura de 25°C, por ejemplo como se describe en WO 00/32561.

En este sentido, está claro que, cuando se trabaja en escala Industrial, surgen problemas Importantes por la necesidad de manipular, y, lo que es más importante, neutralizar la extremada acidez del reactivo de yodación utilizado. A este fin, de hecho, se requieren cantidades muy grandes de NaOH para neutralizar el HCI presente en la solución de yodaclón o el HCI producido durante la reacción.

Además, dado que la neutralización de dicho ácido fuerte es extremadamente exotérmica, la necesidad de mantener la temperatura de reacción alrededor de 25°C obliga a utilizar un tiempo de adición largo, necesario para Impedir aumentos de temperatura tan bruscos como incontrolables, a pesar de que la reacción de yodaclón es casi Instantánea.

Por esta razón, se han realizado Intentos de abordar procedimientos de yodación alternativos al uso de cloruro de yodo o derivados del mismo. En este contexto, deben reconocerse los procesos de yodaclón electroquímica de sustratos aromáticos adecuados, por ejemplo como se describe en WO 96/37461, US 3.833.490 y WO 2009/103666.

La mono-yodaclón de compuestos de carbonilo aromáticos orto-hldroxl sustituidos con yodo molecular activado adecuadamente por el uso de un agente oxidante fuerte, con inclusión de ácido yódico, ha sido propuesta alternativamente por Patil et al. en Tefrahedron Leffers 2005, 46, 7179-7181. La posibilidad de utilizar el mismo sistema de yodación para proporcionar adicionalmente derivados de carbonilo orto-hldroxl-aromátlcos diyodados en orfo/joara ha sido sugerida por los mismos autores en A/RK/Í/OC 2006, 104-108. En ambos artículos, se utilizó como disolvente de reacción etanol acuoso comercial de 95%.

Adicionalmente, ES 528109 describe la preparación de 2,4,6-triyodofenoles con yodo activado por H2O2 (30%), en metanol, acidificado con H2SO4 y calentado a 60°C, con un rendimiento citado de 44%.

Sumario de ia invención

La presente invención proporciona un proceso para la tri-yodación de fenoles 3,5-disustituidos o una sal de los mismos, que se lleva a cabo en un medio acuoso con yodo molecular activado adecuadamente por la presencia de un agente oxidante, típicamente ácido yódico, y un método mejorado para la preparación de agentes de contraste de rayos X que Incluye el paso de yodaclón anterior.

Breve descripción de ios dibujos

FiG. 1: Ejemplo 1: HPLC de la solución bruta después de 6 horas de reacción (solución final).

FiG. 2: Ejemplo 6: HPLC de la solución bruta después de 6 horas de reacción (solución final).

FiG. 3: Ejemplo Comparativo 1: Cromatograma (HPLC) de la solución bruta después de 1,5 horas a 38-40°C.

FiG. 4: Ejemplo Comparativo 1: HPLC de la solución bruta después de 3,5 horas a 38-40°C.

FiG. 5: Ejemplo Comparativo 1: HPLC de las aguas madres después de precipitación del producto triyodado. Descripción detaiiada de ia invención

Un primer objeto de la presente invención es un proceso para la preparación de compuestos de triyodofenol de fórmula 2,

comprendiendo dicho proceso someter a yodación un fenol 3,5-disustituido de fórmula 1, o una sal del mismo, en un medio acuoso, con yodo molecular en presencia de ácido yódico,

coa

en donde:

R y R' representan, ¡guales o diferentes uno de otro, un grupo de fórmula -NHRi o de fórmula -NR2R3, en donde cada uno de R1, R2 y R3 es, independientemente uno de otro, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de grupos hidroxilo (-OH), alcoxi C1-C5 o hidroxialcoxi.

El proceso de yodación de la presente invención se lleva a cabo convenientemente en un medio acuoso.

En la presente descripción, a no ser que se proporciones otra cosa, con el término grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado debe entenderse una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos adecuados para grupos alquilo comprenden metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentllo, n-hexllo, y análogos. Los grupos alquilo anteriores pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más grupos hidroxilo, alcoxi o hidroxialcoxi, como se ha indicado arriba.

Con el término alcoxi C1-C5 debe entenderse cualquier grupo alquil-oxi en el cual el resto alquilo representa cualquiera de los grupos alquilo lineales o ramificados anteriores.

Con grupo hidroxialcoxi debe entenderse cualquiera de los grupos alcoxi C1-C5 anteriores en los cuales el resto alquilo está sustituido adlclonalmente por uno o más grupos hidroxilo.

Ejemplos adecuados de grupos alcoxi o hidroxialcoxi de la invención comprenden, por ejemplo, metoxi, etoxi,

n-propox¡, ¡sopropoxl, n-pentox¡, 2-hidroxietoxi, 2,3-dihidroxipropoxi, 1,3-dihidroxiisopropoxi, y análogos.

1. Un proceso para la preparación de compuestos de triyodofenol de fórmula 2

COR

comprendiendo dicho proceso la yodación de un fenol 3,5-disustituido de fórmula 1,

COR

COR

o una sal del mismo, en un medio acuoso, con yodo molecular en presencia de ácido yódico, en donde:

R y R' representan, ¡guales o diferentes uno de otro, un grupo de fórmula -NHRi o -NR2R3, en el que cada uno de R1, R2 y R3 es, independientemente uno de otro, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de grupos hidroxilo (-OH), alcoxi C1-C5 o hidroxialcoxi.

2. El proceso de la reivindicación 1, en el que, dentro de los compuestos de fórmulas 1 y 2, R y R' representan, ¡guales o diferentes uno de otro, un grupo de fórmula -NHR1 o -NR2R3 en el que cada R1, R2 y R3 es, independientemente uno de otro, un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos hidroxilo.

3. El proceso de la reivindicación 2, en el que, dentro de los compuestos de las fórmulas 1 y 2, R y R' representan, ¡guales o diferentes uno de otro, un grupo seleccionado de:

-NHCH3.

-NHCH2-CH{OH)-C:HnOH,

-N(CH^-CH2-CH(OH)-C H^OH.

4. El proceso de la reivindicación 1, en el que la ratio molar entre yodo molecular y sustrato fenólico 3,5- disustituido 1 [I2/I] está comprendida entre 1,1 y 1,3, y la ratio molar entre ácido yódico y sustrato fenólico 3,5- disustituido 1 está comprendida entre 0,4 y 0,8.

5. El proceso conforme a la reivindicación 4, en el que la triyodación del sustrato fenólico 3,5-disustituido 1 con yodo y ácido yódico se lleva a cabo utilizando una ratio molar sustrato fenólico 3,5-disustitu¡do:yodo:ác¡do yódico de 1:1,2:0,6.

6. El proceso conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho medio acuoso es agua o una solución acuosa.

7. El proceso de la reivindicación 6, que comprende: obtener una solución acuosa de sustrato fenólico 3,5- disustituido de fórmula 1, o de una sal del mismo, y añadir I2 y HIO3 a dicha solución acuosa.

8. El proceso conforme a la reivindicación 7, en el que dicha solución acuosa de sustrato fenólico 3,5- disustituido es una solución bruta que se deriva de un proceso industrial y que comprende el sustrato fenólico 3,5- disustituido en forma de sal.

9. El proceso de las reivindicaciones 7-8, que comprende añadir I2 sólido a dicha solución acuosa de sustrato fenólico 3,5-disustituido calentada a una temperatura comprendida entre 20 y 70°C, y añadir después ácido yódico.

10. El proceso de la reivindicación 9, en el que el ácido yódico se añade cuando la mezcla de reacción tiene un pH comprendido entre 5 y 6.

11. El proceso conforme una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el tiempo de reacción está comprendido entre 5 y 9 horas.

12. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula 5

COR

en el que:

R y R' tienen los significados consignados en la reivindicación 1, y

R4 y Rs son, ¡guales o diferentes uno de otro, hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con uno o más grupos hldroxllo o alcoxl C1-C6, que comprende:

a) preparar un compuesto de triyodofenol de fórmula 2 conforme al proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11; comprendiendo adlclonalmente dicho proceso:

b) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula 2, sea como tal o comprendiendo el grupo fenólico OH en la forma de una sal con un metal alcalino, con un compuesto de fórmula 3

R4HN(C=0)CH(Rs)Z 3

en el que R4 y Rs son, ¡guales o diferentes uno de otro, como se han definido arriba, y Z es un átomo de halógeno seleccionado de cloro o bromo, o un grupo lábil seleccionado de metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, nitrobenceno sulfonlloxl, tolueno sulfoniloxi, para obtener un compuesto de fórmula 4

COR

en el que R, R', R4 y Rs tienen los significados arriba indicados; y

c) someter dicho compuesto de fórmula 4 a transposición de Smiles en presencia de una base para obtener el compuesto de fórmula 5.

13. El proceso de la reivindicación 12, en el que R y R' son ambos un grupo -NH-CH(CH20H)2, R4 es hidrógeno y R5 es un grupo metilo.

14. El proceso de la reivindicación 12 para la preparación de un compuesto de fórmula 5 en el que R y R' son ambos un grupo -C0NH-CH2-CH(0H)CH20H), R4 es metilo y Rs es hidrógeno.

15. El proceso de la reivindicación 14 que comprende los pasos representados en el Esquema 3.

Esquema 3